用于在消化道中保护伤口、提供止血或预防粘连的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于在消化道中提供伤口保护、止血或抗粘连的粉末形式的药物组合物，其包含某种粘膜粘性聚合物和某种吸湿剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于在消化道（gastrointestinal tract)中提供伤口保护、止血或抗 粘连的药物组合物。更具体而言，本专利技术涉及用于在消化道中提供伤口保护、止血或抗粘连 的粉末形式的药物组合物，其包含某种粘膜粘性（mucoadhesive)聚合物和某种吸湿剂。
技术介绍
消化道出血是很常见的医疗问题。约50%的患有胃溃疡的患者被诊断为出血性胃 溃疡。在约80%的病例中，消化道出血主要发生在上消化道。在上消化道出血中，出血起始 于食道、胃或十二指肠，并导致吐血和黑粪症。上消化道出血中的出血点可以通过内窥镜方 法来识别；且其识别率为约90%。进行各种胃或结肠息肉切除术、内窥镜粘膜切除术和内 窥镜治疗以治疗胃或结肠癌。然而，在这种治疗期间或之后，有时胃或结肠发生出血，可能 需要紧急手术治疗或甚至会导致患者死亡。 最近，正采用内窥镜止血方法来治疗消化道出血。内窥镜止血方法包括例如高渗 盐水、肾上腺素或醇的直接局部注射；使用电热、氩气或激光的凝固治疗；和使用夹子的物 理止血方法。然而，常规方法旨在通过由向溃疡周围的血管内注射液体剂而产生的压或通 过结扎血管本身来减少出血量。相应地，溃疡残留以其粘膜的形式脱落。因而甚至在治疗 之后，常会继续出血。根据研究结果，常规内窥镜止血治疗仅在70-80%的情况中是成功的。 此外，内窥镜止血治疗3-4天后，在20-25%的情况中重新发生出血。再出血（Re-bleeding) 指的是血管出血，且发生于通过溃疡周围组织的再生而完全治愈溃疡之前。因此，对于阻止 溃疡粘膜脱落时的出血，存在难以由常规内窥镜止血方法解决的局限性。即在常规内窥镜 止血方法中，溃疡或病灶的治愈率太低，且常会发生再出血。为了解决这些问题，韩国专利 同时，为了增加溃疡或病灶的治愈率并使再出血的可能性最小化，需要可有效保 护伤口（例如溃疡和/或病灶）和预防粘连以及阻止出血（即提供止血）的多功能制剂。 即需要通过内窥镜导管施用（或注射）于消化道内的制剂，从而保护伤口，提供止血和/ 或预防粘连。为了进行消化道内的局部给药，该制剂不仅需要具有适合的粘度和粘膜粘 性（即粘膜粘附性），还需要在革E区域形成提供止血的物理保护罩（physical protective shield)〇 为了预防手术区域中的粘连，已研发凝胶形式或溶胶-凝胶形式的制剂。然而，在 对上消化道的施用期间，具有低粘度的凝胶制剂涉及其许多损失，导致物理保护罩的形成 受限。而且虽然具有高粘度的凝胶制剂具有优异的粘膜粘性，但其有以下缺点，例如需要高 压喷射装置，涉及其许多损失等。溶胶_凝胶制剂指的是在某个温度（例如体温）下由溶胶 形式（例如施用至身体之前）变为凝胶形式的制剂。然而，常规溶胶-凝胶制剂的胶凝时 间非常短，可能导致施用至身体之前在导管中形成凝胶；且施用过程中仍涉及其许多损失。
技术实现思路
技术问题 为了研发通过内窥镜施用（或注射）于消化道内从而于消化道中保护伤口、提供 止血和/或预防粘连的药物制剂，本专利技术人进行了各种研究。已通过本专利技术出人意料地新 发现了通过组合某种粘膜粘性聚合物和某种吸湿剂而获得的具有粉末形式的制剂具有适 于穿过导管和/或施用于身体的适合的移动性（或流动性）；通过在施用点处立即形成凝 胶而形成罩，从而使其任何损失最小化；以及提供快速伤口保护、止血和抗粘连（即预防粘 连）。 因此，本专利技术的一个目的是提供用于在消化道中提供伤口保护、止血或抗粘连的 粉末形式的药物组合物，其包含某种粘膜粘性聚合物和某种吸湿剂。 技术方案 根据本专利技术的一个方面，提供了用于在消化道中提供伤口保护、止血或抗粘连的 粉末形式的药物组合物，其包含选自羟乙基纤维素、聚环氧乙烷和其混合物的粘膜粘性聚 合物；和选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交聚维酮和其混合物的吸湿剂。 本专利技术的药物组合物还可包含选自氯化钙、磷酸钙、氢氧化钙、硅酸钙、硫酸钙和 其混合物的无机材料。优选地，本专利技术的药物组合物可通过内窥镜给药于消化道内。 在一个实施方案中，粘膜粘性聚合物和吸湿剂分别以基于组合物的总重量的 70_95wt/wt%和5_30wt/wt%的范围的量存在。 在另一个实施方案中，粘膜粘性聚合物、吸湿剂和无机材料可以分别以基于组合 物的总重量的4〇-75*1:/\￥1:%、5-3〇￥1:/\￥1:%和1〇-4〇￥1:/\￥1:%的范围的量存在。优选地，粘膜 粘性聚合物、吸湿剂和无机材料可分别以基于组合物的总重量的50-70wt/wt %、10-20wt/ wt%和10_30wt/wt%的范围的量存在。 本专利技术的药物组合物还可包含选自表皮生长因子、角化细胞生长因子、碱性成纤 维细胞生长因子和其混合物的伤口愈合剂；优选表皮生长因子。 有益效果 本专利技术的药物组合物具有粉末形式，该粉末形式可避免与溶液、凝胶或溶胶-凝 胶形式的常规制剂相关的问题。即本专利技术的粉末形式的药物组合物具有适于穿过导管和 /或施用于身体的适合的移动性（或流动性）；通过在施用点处立即形成凝胶而形成罩， 从而使其任何损失最小化；并可提供快速伤口保护、止血和抗粘连（即预防粘连）。特别 地，相较于简单吸附于出血点的常规止血制剂，本专利技术的提供即时凝胶形成（immediate ge I -format i on)的组合物显示出更优异的止血和抗粘连潜力。 附图简要说明 图1至图22示出通过评价本专利技术的粉末制剂的止血潜力而获得的照片。 图23示出本专利技术的粉末制剂对粘膜切除引起的兔子胃出血模型的止血作用。 图24示出本专利技术的粉末制剂对内窥镜粘膜切除引起的迷你猪胃出血模型的止血 作用。A)治疗前胃出血，B)治疗3分钟后胃溃疡的内窥镜图像和C)治疗6分钟后胃溃疡 的内窥镜图像。 图25不出在本专利技术的粉末制剂治疗后减小的溃瘍面积（积累的溃瘍治愈 (precipitated ulcer healing))(****p〈0. 0001) 〇 图26示出在本专利技术的粉末制剂治疗后对兔子胃溃疡和出血模型的积累的粘膜治 愈（precipitated mucosal healing)(厚度）的组织学观察（**p〈0. 01) 〇图27示出本专利技术的粉末制剂对迷你猪模型的内窥镜粘膜切除术胃出血高达72小 时的延伸溃疡覆盖和止血作用的内窥镜观察。图28示出迷你猪的对照（未治疗的）粘膜和本专利技术的粉末制剂治疗的粘膜的苏 木精和曙红（H&E)染色图像。 最佳实施方式 本专利技术提供了用于在消化道中提供伤口保护、止血或抗粘连的粉末形式的药物组 合物，其包含选自羟乙基纤维素、聚环氧乙烷和其混合物的粘膜粘性聚合物；和选自交联羧 甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交聚维酮和其混合物的吸湿剂。 本文中使用的术语"粉末形式"包含任何和所有粉末形式，包括例如通过常规配制 方法获得的药物粉末形式和药物颗粒形式（即颗粒）。 本专利技术人评价了关于粘膜粘性聚合物和吸湿剂的各种组合的各项性能，包括通过 即时胶凝化的保护罩形成能力、凝胶强度和止血潜力。已通过专利技术出人意料地新发现了通 过组合某种粘膜粘性聚合物和某种吸湿剂而获得的具有粉末形式的制剂具有适于穿过导 管和/或施用于身体的适合的移动性（或流动性）；通过在施用点处立即形成凝胶而形成 罩，从而使其任何损本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在消化道中提供伤口保护、止血或抗粘连的粉末形式的药物组合物，其包含选自羟乙基纤维素、聚环氧乙烷和其混合物的粘膜粘性聚合物；和选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交聚维酮和其混合物的吸湿剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金仁爱，金相希，郑知勋，张熙喆，孟珍熙，梁寿根，李敦行，闵庚铉，
申请(专利权)人：株式会社大熊，CG生物技术有限公司，犹他因哈DDS高等治疗研究中心，
类型：发明
国别省市：韩国;KR