低浓度抗体制剂制造技术

本发明专利技术涉及低浓度的治疗性蛋白的制剂及其制备方法。在一个方面，本发明专利技术涉及一种治疗性蛋白制剂，其包含：a)治疗性蛋白；和b)表面活性剂；其中表面活性剂与治疗性蛋白的摩尔比是至少100。在另一个方面，本发明专利技术涉及一种治疗性蛋白制剂，其包含：a)治疗性蛋白；和b)抗氧化剂，其中抗氧化剂与治疗性蛋白的摩尔比是至少750。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】低浓度抗体制剂 专利
本专利技术涉及治疗性蛋白制剂的领域。更具体地，本专利技术涉及低浓度治疗性蛋白的 制剂及其制备方法。
技术介绍
将许多生物药物配制和准备好不经进一步操作用于临床施用，但是，许多产品需 要护士、药剂师或医师的不同程度的操作。在操作和施用过程中，必须维持蛋白的物理和化 学稳定性。当用静脉内（i.v.)溶液将蛋白制剂稀释至低浓度时，可以发生稳定性的损失， 从而降低赋形剂浓度和改变原始药物产品制剂的组成和性质。当经由静脉内途径递送生物 药物产品时，必须考虑几种因素，包括蛋白性质、制剂组成、要递送的活性产物的浓度、稀释 剂的选择、接触表面以及输注时间和速率。接触表面是特别关心的，因为蛋白由于它们的两 亲性质倾向于吸附在界面处。随着多种塑料聚合物在注射器和静脉内输注容器和管线中的 广泛使用，由吸附引起蛋白损失的风险是显著的，特别是在低浓度（〈0.5 mg/mL)。因而， 在药物产品开发过程中，特别是对于低剂量产品而言，必须研究和解决由吸附至过滤器、容 器、注射器和管道上引起的蛋白损失。本专利技术提供了适合于低浓度治疗性蛋白的制剂。 专利技术概述 在一个方面，本专利技术涉及治疗性蛋白制剂，其包含：a)治疗性蛋白；和b)表面活性剂； 其中表面活性剂与治疗性蛋白的摩尔比是至少100。在另一个方面，本专利技术涉及治疗性蛋白制剂，其包含：a)治疗性蛋白；和b)抗氧化 剂，其中抗氧化剂与治疗性蛋白的摩尔比是至少750。 附图简述 图1描述了如通过Poros A-HPLC分析测量的平均回收率百分比（%)结果。 图2描述了如通过Poros A-HPLC分析确定的平均回收率百分比。 图3描述了 mAb样品的非还原SDS-PAGE，所述mAb样品用不同的抗氧化剂配制并 在40°C储存2周（将得自不同凝胶的泳道组合以更好地表明在每个含有抗氧化剂的样品中 观察到的差异）。 图4描述了在5和25°C储存6个月的mAb稳定性样品C (含有表面活性剂和2种 抗氧化剂的组合）、G (仅含有表面活性剂）和H (无赋形剂对照）的氧化趋势。 图5描述了奥昔珠单抗（Otelixizumab)重链氨基酸序列（SEQ ID NO: 1)。 图6描述了奥昔珠单抗轻链氨基酸序列（SEQ ID NO: 2)。 专利技术详述 应该理解，本专利技术不限于特别的方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，其当然可以变 化。还应该理解，本文中使用的术语仅用于描述特别的实施方案的目的，且无意进行限制。 在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括复数指示物， 除非上下文另外清楚地指示。因此，例如，对"糖"的提及包括两种或更多种糖的组合等。 当提及可测量的值诸如量、持续时间等时，本文中使用的"约"意在包括从指定的 值变化±20%或± 10%(包括±5%、± 1%和±0. 1%)，因为这样的变化适于执行所公开的方 法。 除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域 的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些相似或相当的任何方法 和材料可以用于实践本专利技术的测试，但是本文描述了优选的材料和方法。在描述和要求保 护本专利技术时，将使用以下术语。 在一个方面，本专利技术涉及治疗性蛋白制剂，其包含：a)治疗性蛋白；和b)表面活性 剂；其中表面活性剂与治疗性蛋白的摩尔比是至少100。 在某些实施方案中，表面活性剂与治疗性蛋白的摩尔比选自至少150、至少200、 至少250、至少300、至少400和至少500。在一个实施方案中，表面活性剂与治疗性蛋白的 摩尔比是约545。 在某些实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨 酯-60、聚山梨酯-65、聚山梨酯-80、聚山梨酯-85、泊洛沙姆188和它们的组合。在一个实 施方案中，所述制剂包含约〇. 01%W/V至约0. 5%w/v表面活性剂。在一个实施方案中，所述 制剂包含约〇. l%w/v、约0. 2%w/v、约0. 3%w/v、约0. 4%w/v或约0. 5%w/v表面活性剂。在一 个实施方案中，所述制剂包含约〇. l%w/v聚山梨酯80。 在一个方面，本专利技术涉及治疗性蛋白制剂，其包含：a)治疗性蛋白；和b)抗氧化 剂，其中抗氧化剂与治疗性蛋白的摩尔比是至少750。 在某些实施方案中，抗氧化剂与治疗性蛋白的摩尔比选自至少1000、至少1250、 至少1500、至少2000、至少2500、至少3000、至少3500、至少4000、至少4500、至少5000、至 少5500、至少6000、至少6500和至少7000。在一个实施方案中，抗氧化剂与治疗性蛋白的摩 尔比是约7143。在某些实施方案中，所述抗氧化剂选自甲硫氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽和单 硫代甘油。在其它实施方案中，所述抗氧化剂是金属螯合剂。金属螯合剂包括、但不限于乙 二胺四乙酸盐（"H)TA")、乙二醇四乙酸（"EGTA")、（硫胺素四氢糠基二硫化物（"TTFD"） 和2, 3-二巯琥珀酸（"DMSA"）。在某些实施方案中，所述制剂包含约1 mM至约50 mM抗 氧化剂。在一个实施方案中，所述制剂包含约5 mM、约10 mM、约15 mM、约20 mM、约25 mM、 约30 mM、约35 mM、约40 mM或约45 mM抗氧化剂。在一个实施方案中，所述制剂包含约10 mM甲硫氨酸。 在某些实施方案中，所述制剂进一步包含缓冲液，其中所述制剂的pH是约4. 0至 约8. 0。在某些实施方案中，所述制剂的pH是约4. 0、约4. 5、约5. 0、约5. 5、约6. 0、约6. 5、 约7. 0、约7. 2、约7. 5或约8. 0。在一个实施方案中，所述缓冲剂选自组氨酸、乙酸盐、琥珀 酸盐和柠檬酸盐。在某些实施方案中，所述制剂包含约ImM至约100 mM缓冲剂。在一个实 施方案中，所述制剂包含约1〇禮、约20禮、约30 mM、约40 mM、约50 mM、约60 mM、约70 mM、约80 mM、约90 mM或约100 mM缓冲剂。在一个实施方案中，所述制剂包含约20 mM组 氨酸，具有约pH 6. 5。 在某些实施方案中，所述治疗性蛋白是抗原结合蛋白。在一个实施方案中，所述抗 原结合蛋白是抗体或其片段。在一个实施方案中，所述抗原结合蛋白是免疫球蛋白单个可 变结构域（immunoglobulin single variable domain)。在一个实施方案中，所述抗原结合 蛋白结合人CD3。在一个实施方案中，所述抗原结合多肽是抗-CD3抗体。在一个实施方案 中，所述抗-⑶3抗体具有包含SEQ ID NO: 1的重链和包含SEQ ID NO:2的轻链。 在某些实施方案中，所述治疗性蛋白以约0. 01 mg/ml至约1 mg/ml的浓度存在。 在一个实施方案中，所述治疗性蛋白以约0.1 mg/ml至约0.5 mg/ml的浓度存在。在一个 实施方案中，所述治疗性蛋白以约0.2 mg/ml的浓度存在。 在一个实施方案中，所述制剂是重构的制剂。在一个实施方案中，所述制剂是液体 药物制剂。在一个实施方案中，所述制剂适合于胃肠外施用。 在一个方面，本专利技术涉及治疗性蛋白制剂，其包含：a)治疗性蛋白；和b)本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗性蛋白制剂，其包含：a)治疗性蛋白；和b)表面活性剂；其中表面活性剂与治疗性蛋白的摩尔比是至少100。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G克罗茨，S莫拉尔米特里卡，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权第二有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB