一种氨甲苯酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氨甲苯酸的制备方法。具体而言，该制备方法是以对氰基卤苄（特别是对氰基氯苄）为原料，经乌洛托品催化下的氨解反应，得到中间体对氰基苄胺，进而经酸水解得到终产物氨甲苯酸。该方法合成步骤短，原料价廉易得，收率高，成本低，质量好，污染小，操作简便，适合大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及。
技术介绍
氨甲苯酸的相关信息如下所述： 中文名称：氨甲苯酸； 英文名称：Aminomethylbenzoic Acid ; 化学名称：4_氨甲基苯甲酸； CAS：56-91-7； 结构式分子式：CsH9N02; 分子量：151. 16 ; 性状：白色鳞片状结晶或结晶性粉末，略溶于冷水，可溶于热水，几乎不溶于乙醇、氯 仿； 熔点：345°C左右。 氨甲苯酸是一种常用的强效止血药物，具有抗纤维蛋白溶解的止血作用，其作用 机制与氨基己酸相同，但较后者强4~5倍，止血效果显著，毒副作用轻微，用药安全性高， 适用于多种类型的出血症状的治疗，能够明显减小出血对人体造成的危害，甚至能够挽救 出血病人的生命。同时，它又是制备另一种应用更广的止血药一一氨甲环酸的关键中间体， 市场需求量较大。 在现有技术中，有关氨甲苯酸共有五种合成方法，其详细合成路线如图1所示。 -法(参见《全国原料药工艺汇编》第506~509页）采用对硝基苯甲酸为原料，经铁 粉和盐酸还原得到对氨基苯甲酸，然后利用亚硝酸钠进行重氮化反应，再与氰化钠反应生 成对氰基苯甲酸，最后在雷尼镍催化下经氢气还原得到产品氨甲苯酸，但是该合成路线步 骤长，污染大，又用到剧毒的氰化钠，在生产上存在较大的安全隐患。 二法以对二甲苯为原料，经催化氧化、氯化和氨化三步反应得到产品，但是氯化反 应限制多，副产物多，收率较低。 三法与二法类似，但是原料对异丙基甲苯不易得，并且现在溴素价格较高，导致生 产成本随之增加。 四法(参见CN102718673A)以对氰基氯苄为原料，经酸水解、氨化得到产品，该法虽 然路线短，但水解时产生水解副产物一一苄基氯，且产品晶体结构有差异。 五法是目前工业上使用的现有工艺，其以对氯甲基苯甲酸为原料，经氨化、酸化、 去除杂质，用氨水中和后得到产品，但此工艺副产物多，且收率较低。
技术实现思路
针对上述情况，本专利技术提供了。该方法采用能够大量供 应且价廉易得的对氰基氯苄为原料，经氨解得到对氰基苄胺，然后经酸水解即得氨甲苯酸。 具体而言，本专利技术中提供的，其包括如下步骤： (1) 对氰基齒节与氨之间进行的氨解反应： 向反应容器中加入有机溶剂和对氰基卤苄，室温搅拌使溶解，得到对氰基卤苄溶液；向 另一个反应容器中加入乌洛托品（环六亚甲基四胺）和水，室温搅拌使溶解，冰盐浴冷却，内 温降至5°C后加入氨水，然后向其中滴加所述对氰基卤苄溶液，滴加过程中控制内温不超过 15°C，滴加完毕后于10~80°C搅拌反应5~6小时；反应完毕后，冷却至室温，静置分层后分 液，氨水层留待下批套用，含有对氰基苄胺的有机溶剂层直接投入下一步酸水解反应： (2) 对氰基苄胺与酸之间进行的酸水解反应： 向反应容器中加入水，搅拌条件下滴加酸，然后加入步骤（1)中制得的含有对氰基苄胺 的有机溶剂层，加热至80°C，停止搅拌，静置分层后分液，上层的有机溶剂层返回步骤（1) 中套用，下层的酸水层加入到另一个反应容器中，搅拌条件下加热蒸水，待内温到达120°C， 停止蒸水，保温回流4h;回流结束后，冷却至90°C，加入水，冷却至室温，再搅拌lh，过滤析 出的固体，酸水层留待下批套用，将过滤所得固体加入到水中，搅拌lh，中和至中性，冷却 至-5°C，过滤，水洗抽干，得到氨甲苯酸。 优选的，步骤（1)中所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族溶剂中的任意 一种，优选甲苯。 优选的，步骤（1)中所述对氰基卤苄为对氰基氯苄或对氰基溴苄，优选对氰基氯 节。 优选的，步骤（1)中投料时所述对氰基卤苄和有机溶剂之间的重量体积比为 1g:4~6mL〇 优选的，步骤（1)中投料时所述乌洛托品和水之间的重量比为1:8~10。 优选的，步骤（1)中所述氨水中氨的质量浓度为25%~28%。 优选的，步骤（1)中所述对氰基卤苄、氨和乌洛托品之间的摩尔比为 1:5-10:0. 5~1〇 优选的，步骤（1)中所述搅拌反应于15~75°C下进行。 优选的，步骤（1)中所述氨水层按照如下方式进行套用：向所述氨水层中通入液 氨，直至氨的质量浓度为9%~10%，加入乌洛托品，冷却至5°C，滴加对氰基卤苄溶解在有机 溶剂中的溶液，后续操作与步骤（1)相同；更优选的，所述氨水层套用2批后，蒸出氨水回 收，余液蒸馏回收氯化铵。 优选的，步骤（2)中所述酸选自硫酸、磷酸、硝酸等强酸中的任意一种，优选硫酸。 优选的，步骤（2)中投料时所述酸和水之间的重量比为1:1~2。 优选的，步骤（2)中所述酸和对氰基卤苄之间的摩尔比为2~5:1。 优选的，步骤（2)中所述酸水层按照如下方式进行套用：将所述酸水层加入到反 应容器中，搅拌条件下加入步骤（1)中制得的含有对氰基苄胺的有机溶剂层，加热至80°C， 停止搅拌，静置分层，上层的有机溶剂层返回步骤（1)中套用，下层的酸水层加入到另一个 反应容器中，再加入酸，后续操作与步骤（2)相同；更优选的，所述酸水层套用5批后，蒸水 回收硫酸铵，余液继续套用。 优选的，步骤（2)中所述氨甲苯酸按照如下方式进行精制：将所述氨甲苯酸用 2. 5%氨水溶解，加入活性炭，搅拌，加热至75°C，保温反应2h，趁热过滤，滤液减压浓缩， 过滤，烘干，得到精制的氨甲苯酸；所述精制只需进行一次，即可使氨甲苯酸的纯度达到 99. 94%〇 优选的，步骤（1)和（2)中所述水选自纯化水、蒸馏水、去离子水中的任意一种，优 选纯化水。 在一项更优选的实施方案中，本专利技术的，其包括如下步 骤： (1) 对氰基齒节与氨之间进行的氨解反应： 向500mL四口瓶中加入300mL甲苯和60g对氰基氯苄，室温搅拌使溶解，得到对氰基氯 苄甲苯液，备用；向lOOOmL四口瓶中加入30g乌洛托品和270mL纯化水，室温搅拌使溶解， 冰盐浴冷却至5°C后加入135g28%氨水，然后开始向其中滴加对氰基氯苄甲苯液，滴加过 程中控制内温不超过15°C，滴完后撤去冰盐浴，使内温在15~30°C搅拌反应3h，水浴加热至 70~75°C，保温反应3h，液相色谱分析，对氰基氯苄反应完全；冷却至室温，静置分层，下层 的氨水母液下批套用，上层的甲苯液中含有对氰基苄胺，备用； (2) 对氰基苄胺与酸之间进行的酸水解反应： 向lOOOmL四口瓶中加入240mL纯化水，搅拌下滴加120g硫酸，然后加入步骤（1)中制 得的对氰基苄胺甲苯液，加热至80°C，停止搅拌，静置分层，上层的甲苯层返回步骤（1)中 套用，下层的硫酸层加入500mL四口瓶中，搅拌条件下加热蒸水，待内温到达120°C，停止蒸 水，保温回流4h;直至原料完全反应，冷却至90°C，加入120mL纯化水，冷却至室温，再搅拌 lh，过滤析出的固体，硫酸母液下批套用；将所得的氨甲苯酸硫酸盐固体加入到240mL纯化 水中，搅拌lh，滴加氨水中和至中性，冷却至_5°C，过滤，水洗抽干，得氨甲苯酸粗品；将所 述氨甲苯酸粗品用550g2. 5%氨水溶解，加入3g活性炭，搅拌，加热至75°C，保温反应2h， 趁热过滤，滤液减压浓缩至200g左右后冷却至0°C，过滤，烘干，得到50g精制的氨甲苯酸。 优选的，步骤（1)中所述氨水母液按照如下方式进行套用：向上述氨水母液中通本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨甲苯酸的制备方法，其包括如下步骤：1）对氰基卤苄与氨之间进行的氨解反应：向反应容器中加入有机溶剂和对氰基卤苄，室温搅拌使溶解，得到对氰基卤苄溶液；向另一个反应容器中加入乌洛托品和水，室温搅拌使溶解，冰盐浴冷却，内温降至5℃后加入氨水，然后向其中滴加所述对氰基卤苄溶液，滴加过程中控制内温不超过15℃，滴加完毕后于10~80℃搅拌反应5~6小时；反应完毕后，冷却至室温，静置分层后分液，氨水层留待下批套用，含有对氰基苄胺的有机溶剂层直接投入下一步酸水解反应：2）对氰基苄胺与酸之间进行的酸水解反应：向反应容器中加入水，搅拌条件下滴加酸，然后加入步骤1）中制得的含有对氰基苄胺的有机溶剂层，加热至80℃，停止搅拌，静置分层后分液，上层的有机溶剂层返回步骤1）中套用，下层的酸水层加入到另一个反应容器中，搅拌条件下加热蒸水，待内温到达120℃，停止蒸水，保温回流4h；回流结束后，冷却至90℃，加入水，冷却至室温，再搅拌1h，过滤析出的固体，酸水层留待下批套用，将过滤所得固体加入到水中，搅拌lh，中和至中性，冷却至‑5℃，过滤，水洗抽干，得到氨甲苯酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建伟，林亚静，
申请(专利权)人：苏州敬业医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32