一种心衰药Entresto 关键中间体(R)‑叔丁基 (1‑([1,1`‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药物关键中间体的制备方法，具体涉及通过手性拆分制备(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的方法，本发明专利技术方法原料便宜易得，生产成本低；分离收率高，产品手性纯度高；3)操作简单，环境友好，适合工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种心衰药Entresto关键中间体(R)-叔丁基(1-([1,1`-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法
本专利技术涉及一种药物关键中间体的制备方法，具体涉及通过手性拆分制备(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法，属于有机合成领域。背景介绍心衰药Entresto(LCZ696)是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药结合了诺华的高血压药物代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和实验性药物sacubitril(AHU-377)。Sacubitril可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Diovan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。心血管类药物的安全性门槛极高，而Entresto甚至表现出了超越常规药物的更高安全性，业界认为Entresto的杰出表现使该药成为过去10年中，心脏病学领域取得的最重要的进展之一；同时，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与Entresto抗衡，因此其药用前景广阔。Sacubitril化学名为：4-((2S，4R)-1-(1，1′-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其结构式如下式A；(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为合成Sacubitril的关键中间体，其结构式如下式B。(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法已有一些研究报道，其手性中心的构建主要有两种方法。第一种方法通过手性催化剂还原得到，专利WO2013026773、WO2015024991公开了一种化合物B的合成方法，该方法使用铑催化剂(二(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I))和手性配体(如：S-PiPhos)催化还原得到手性化合物，该催化剂和配体价格昂贵且不易得，使化合物B合成成本高，且反应条件苛刻(3MPa)。第二种方法通过与手性原料反应得到手性化合物。专利WO2014032627公开了一种化合物B的合成方法，该方法使用手性化合物5与化合物6反应得到手性化合物4，手性化合物5价格昂贵不易得，同样有使化合物B合成成本高的缺点，且格式反应引发难以控制、后处理操作复杂。第二步反应用到三苯基磷，其副产物三苯基氧磷不易完全除去。专利CN101362708公开了外消旋的叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的合成方法，可以乙酰氨基丙二酸酯和4-取代联苯为起始原料，经缩合、脱羧、水解、还原、酰化五步反应得到。本专利技术人发现，采用手性拆分外消旋的叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的方法，可以以廉价的原料获得高手性纯度的化合物B，且该方法操作简便，分离收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(式B)的制备方法，该方法操作简便，分离收率高，产品手性纯度高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。下面更具体地描述本专利技术的制备方法。然而，应理解，本专利技术并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。本专利技术的制备方法可用以下流程表示：更具体的，本专利技术的制备方法包含如下过程：a.化合物D与手性拆分试剂反应成盐，得到化合物C所述的手性拆分试剂为常用的手性拆分试剂，如：R-扁桃酸，R-邻氯扁桃酸，L-酒石酸，L-二对甲基苯甲酰酒石酸，N-乙酰基-D-亮氨酸，D(+)-10-樟脑磺酸，D-(+)-苹果酸、D-天冬氨酸、D-焦谷氨酸、D-(-)-奎宁酸、D(+)-樟脑酸等，优选为R-扁桃酸，所述的手性拆分试剂与化合物D的摩尔投料比为0.5～3eq，优选为0.8～1.5eq。所述的溶剂为乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，甲苯，二氧六环等或上述溶剂的任意组合，优选为乙醇；所述的溶剂与化合物D的体积比为20～50:1。所述的反应温度为0～100℃。所述的降温析晶时间为2～24h，优选为2～4h。化合物D参考专利CN101362708公开的方法合成或市售购买得到。b.化合物C与Boc酸酐在碱性条件下合成得到化合B所述的Boc酸酐与化合物C的摩尔投料比为1～5:1，优选为1～2:1所述的碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等无机碱，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺等，优选为氢氧化钠，所述碱与化合物C的摩尔比为2～10:1，优选为3～5:1。所述的溶剂为水，甲醇，乙醇，乙腈，DMF，二氧六环，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲苯，或上述溶剂的任意混合，优选为水和四氢呋喃。所述的反应温度为0～100℃。所述的反应时间以检测反应完成为止，通常为1～24小时，优选为1～5小时。本专利技术方法的优点主要在于：通过尝试不同的手性拆分试剂，我们惊喜的发现使用R-扁桃酸为拆分试剂，可以得到手性纯度高的目标产品，且分离收率较高，使用该方法合成(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯，原料便宜易得，生产成本低；分离收率高，产品手性纯度高；操作简单，环境友好，适合工业生产。为类似化合物的合成提供方法学参考。具体实施例：下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。实施例中所述的室温均指20～35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。本专利技术中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。实施例13L三口瓶中加入56.9g化合物D(S:R＝4:6)(0.25mol,1eq)，加入1.5L乙醇，升温到70～80℃，搅拌30min，加入R-扁桃酸34.3g(0.225mol,0.9eq),70～80℃下继续搅拌1h，缓慢降温至室温约2小时，再用冰水降温到0～5℃，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤。收集滤饼，将滤饼和280mL乙醇加入到500mL单口瓶，加热回流2～3小时，降温到5～10℃，过滤，滤饼用5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(R)‑叔丁基(1‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑3‑羟基丙烷‑2‑基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于包含以下步骤:步骤A：化合物D与酸性手性拆分试剂反应成盐，得到化合物C；步骤B：化合物C与Boc酸酐在碱性条件下合成得到化合B

【技术特征摘要】
1.一种(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于包含以下步骤:步骤A：化合物D与R-扁桃酸反应成盐，得到化合物C；步骤B：化合物C与Boc酸酐在碱性条件下合成得到化合B2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于,所述步骤A中包含以下步骤:A1:将化合物D投入反应器，溶于有机溶剂I中，升温搅拌至全溶，搅拌下加入R-扁桃酸，加完后继续搅拌1-12h；反应完成后，降温至0-5℃，析晶1-24h，抽滤，将所得...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓国昌，杨成武，李硕梁，高强，郑保富，
申请(专利权)人：上海皓元化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31