本发明专利技术公开了一种丹参酮ⅡA在制备治疗肌腱粘连的药物中的应用，属于医药技术领域。通过制作跟腱粘连大鼠模型后，对其进行跟腱局部注射丹参酮ⅡA磺酸钠，通过与空白组对照比较跟腱粘连情况，行组织学观察及统计学分析。结果表明，大体观察中丹参组比空白组跟腱粘连少，P<0.05，有统计学差异；组织学观察中丹参组的胶原纤维及成纤维细胞数量较正常跟腱组织增加，排列相对规则，空白组的胶原纤维及成纤维细胞数量明显增加，排列不规则；通过Real-time PCR发现丹参组相对于空白组TGF-β1的表达情况显著降低。这些结果表明丹参酮ⅡA具有抑制肌腱粘连的发生及其进展的作用，其可用于制备治疗肌腱粘连的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一种丹参酮II A在制备治疗肌腱粘连的药物中的 应用。
技术介绍
肌腱粘连是指肌腱损伤修复过程中周围组织的增生和侵入，造成肌腱运动功能障 碍。外伤术后肌腱粘连是肌腱损伤后常见问题之一，是手外科尚未解决的难题之一，迄今为 止仍无有效的解决方法。 肌腱粘连发生的原因可能为机械性和化学性的损伤诱发组织间质细胞、肥大细胞 释放多种活性物质，包括凝血酶、组胺、肝素及其它血管活性物质，使组织产生炎性反应，毛 细血管通透性增加，大量浆液渗出。这些渗出物如不能被分解吸收，则促使纤维蛋白积聚， 继而发生纤维细胞浸润和新生毛细血管地长入，最后形成纤维粘连。目前认为肌腱的愈合 由内、外两种机制完成。内源性机制指通过肌腱细胞增生、分泌胶原纤维修复损伤肌腱；外 源性机制指通过腱周组织增生，成纤维细胞增殖，产生胶原纤维修复损伤肌腱。肌腱损伤 轻，缝合质量好，营养供给充分，则以内源性修复为主要途径；而当肌腱损伤严重、缝合质量 差，肌腱本身的血供和滑液弥散系统受到破坏时，则外源性修复占优势形成粘连，因此粘连 是肌腱外源性修复的必然结果。 目前发现与肌腱损伤修复过程有关的主要细胞因子包括：转化生长因子 β (transforming growth factor-β，TGF-β)、骨形态发生蛋白 12(bone morphogenetic protein-12，BMP-12)、膜岛素样生长因子 I (insulin-like growth factor- I，IGF-1)、 碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)，血小板源性生长因子（plateled derived 区1*〇￥1:11€3(31:〇1'，1306?)等。16#1]是一个相对分子质量为2.5\10 4的同源二聚体蛋白，人类 有TGF-β 1、TGF-β 2、TGF-β 3三个同分异构体，其中TGF-β I在人体内的分布最多且与肌 腱损伤修复的关系也最密切。Natsu等发现正常肌腱细胞和腱鞘细胞都能产生TGF-β 1， 该因子在肌腱损伤时被激活，其mRNA上调明显。朴英杰等针对TGF-β 1对人胚腱细胞 的剂量效应和时间效应以及TGF-β 1对细胞周期及增殖指数的影响进行观察，结果发现 TGF-β 1可刺激腱细胞DNA合成，且指出TGF-β 1可能通过促进腱细胞增殖参与肌腱的修 复。Beredjiklian等通过对羊胚胎肌腱损伤模型研宄发现，胚胎肌腱损伤后是无瘢痕愈 合，而胚胎环境中TGF-β 1及其mRNA含量明显低于成年组织，这提示胚胎的无瘢痕愈合机 制可能就是这种低浓度的TGF- β 1环境造成的。Malmstrom等研宄发现TGF- β 1通过促 使成纤维细胞和巨噬细胞的募集、血管的生成、刺激胶原的产生、下调基质金属蛋白酶的活 性和增加基质金属蛋白酶抑制剂的活性而发挥作用，是一个在急性炎症及伤口愈合中起重 要作用的细胞因子，它的过分表达可导致过度瘢痕增生和纤维化。 丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参（Salviamiltior-rhiza bunge)的干燥根及根 茎，具有抗菌、消炎、扩张血管、抗血小板凝集等作用，其有效成分主要是丹参素（P-3, 4 二羟基苯基乳酸）及丹参酮。丹参酮II A经磺化后得到的丹参酮II A磺酸钠的灭菌水溶液， 大大增强了药物的水溶性，获得了更高的疗效。传统医学认为，丹参走血分，通血脉，功擅活 血化瘀。《妇人明理论》记载："一味丹参，功同四物"。李时珍在《本草纲目》中也称丹参具有 四物汤的功效。丹参主产于四川、山西、河北、江苏、安徽等地，药用部位取根及根茎部，以条 粗、内紫黑色及有菊花状白点者为佳，其性微寒、味苦，入心、心包经及肝经。国家药典（2005 年版）归纳丹参的功效为"祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调、经闭痛经、症瘕 积聚、胸腹刺痛，热痹疼痛、疮疡肿痛、心烦不眠，肝脾肿大，心绞痛。"丹参因其肯定的活血 化瘀作用而被用于肝病、心血管疾病的治疗，并取得了显著疗效。其有效成分有水溶性和脂 溶性两大类，水溶性部分主要为酚酸类化合物（包括丹参素、原儿茶醛、丹酚酸等），脂溶性 部分主要为二萜醌类化合物（包括丹参酮、隐丹参酮等）。杨伟峰等 发现，丹参酮可剂量 依赖性地抑制HSC增殖，不同程度抑制I型胶原、透明质酸和层粘连蛋白分泌，提示其在细 胞水平有抗肝纤维化效应。孙兴旺等 证实丹参酮II A磺酸钠（DS-201)抑制人肾间质纤维 化来源的成纤维细胞（hRIFs)体外增殖，可能是通过抑制细胞中cyclin E基因的表达阻滞 细胞通过G1/S关卡，从而延长细胞周期实现的，这种显著抑制作用可能是其治疗肾间质纤 维化的机制之一。王祯苓等通过丹参治疗肝纤维化大鼠实验，认为丹参抑制肝脏胶原增生， 可促进沉积的纤维降解吸收。胶原降解主要受MMPs活性调控，Wasser等 发现丹参可提 高肝纤维化大鼠肝组织MMP mRNA表达抑制金属蛋白酶组织抑制因子21 (Tissue inhibitor of metalloproteinase 21，HMP21)mRNA表达。刘成海等以TGF-β 1刺激的体外原代培 养大鼠 HSC活化，同时以丹参酸作用，结果发现丹参酸抑制细胞胶原分泌、α -平滑肌肌动 蛋白（a-smooth muscle actin，a-SM)与纤维蛋白酶原激活物抑制因子的蛋白表达，下 调I型前胶原基因表达；并且抑制细胞质与细胞核内Smad 2、3的蛋白表达，抑制Smad2蛋 白胞内磷酸化及其核转位，说明丹参酸抗肝纤维化、抑制HSC活化的机制在于抑制TGFβ 1 在HSC的信号转导。王晓玲等认为丹参酸可抑制TGF- β 1促进细胞I型胶原mRNA表达 的作用以及干预TGF-β 1在HSC胞内信号转导中的转录因子表达及其生物效应。丹参也被 应用于创面修复领域，人成纤维细胞（fibroblasts，FB)可自分泌胰岛素样生长因子、血小 板衍生生长因子、TGF-β 1和EGF等。其中TGF-β 1是创伤修复过程中的重要因子，它 能提供正常愈合的信号物质，影响愈合过程的所有阶段。实验证明TGF-f3 1的主要功 能是促进FB的增殖，调节胶原合成与降解间的平衡并引起细胞外基质沉积，TGF-β 1还可 诱导平滑肌肌动蛋白在FB中的表达，刺激I型胶原纤维的合成，通过胶原酶选择性地损伤 III型胶原纤维，使I /III型胶原比率上升，这一结果与其后发生的病理性创伤收缩及瘢痕 形成密切相关。而适量的TGF-β 1有益于组织愈合，过度表达却有可能导致瘢痕和纤维化 形成，应用与TGF-β 1互补的反义寡核苷酸则可减少瘢痕形成。 肌腱粘连属中医"筋伤"，"痹证"范畴。伤后早期积血成瘀，痰凝积滞，筋拘不伸， 血络不活故关节僵硬，活动不利最后甚至萎废不用。目前中医药对肌腱粘连主要采用中医 理论的动静结合、中医手法和中药外敷、熏洗综合治疗此类粘连疾患。治疗手法以揉法、滚 法舒筋活络，配合手指的捻、撸、拔伸，松动患手、腕关节，使肌腱完全放松，使用抬腕叩指法 使肌本文档来自技高网...
【技术保护点】
丹参酮Ⅱ A磺酸钠在制备治疗肌腱粘连的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：卢荟，沈向前，杨虎，沈辉，陈强，吴守成，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属第一医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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