一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶及其制备方法以及一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶载药颗粒技术

本发明专利技术提供了一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：A)将带有苯硼酸基团的引发剂与L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐溶解于有机溶剂中进行反应，得到混合溶液；B)将具有式(I)结构的化合物、具有式(II)结构的化合物与步骤A)得到的混合溶液混合，进行反应，得到反应液；C)将步骤B)得到的反应液与有机溶剂混合，过滤，得到肿瘤细胞靶向的纳米凝胶；采用本发明专利技术提供的肿瘤细胞靶向的纳米凝胶载药颗粒对人体无毒副作用，并且具有良好的水溶性、稳定性以及生物相容性。

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶及其制备方法以及一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶载药颗粒
本专利技术属于高分子药物载体
，具体涉及一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶及其制备方法以及一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶载药颗粒。
技术介绍
肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段有手术治疗、放射治疗和化学治疗等。其中，手术治疗是早期癌症的首选治疗方法。手术治疗癌症是对癌症组织进行全部或局部的切除，作用效果直接迅速。但手术无法做到彻底清除癌细胞，不能消灭微小病灶，且对于已经发生转移的癌症患者仅能做姑息性的局部切除。另外，由于手术给机体带来的损伤，会使患者的免疫力降低，术后容易出现一系列并发症。放射治疗是用各种不同能量的射线照射肿瘤，以抑制和杀灭癌细胞。它主要是通过放射线使癌细胞核内的核糖核酸长链遭受致命性的破坏，最后致其死亡。但是，放疗不能杀死所有的癌细胞，并且会降低人体免疫力，对于癌症已经转移、扩散的患者，只能够起到姑息性治疗的作用。因此，化学治疗是肿瘤治疗最常用的治疗途径。化学治疗是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。抗癌药物进入体内后很快分布到全身，既可杀灭局部的肿瘤也可杀灭远处转移的肿瘤。对于一些有全身播散倾向的肿瘤以及中晚期肿瘤，化学治疗是主要的、也是唯一可选择的治疗方法。但临床上化学治疗所用的抗肿瘤药物在杀伤癌细胞的同时，也对正常组织细胞无选择性杀伤，因此，药物毒副作用大，并且，抗肿瘤药物在应用过程中存在水溶性及稳定性差，生物相容性差等缺陷，从而限制了肿瘤药物在治疗癌症中的应用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶及其制备方法以及一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶载药颗粒，采用本专利技术提供的肿瘤细胞靶向的纳米凝胶载药颗粒对人体无毒副作用，并且具有良好的水溶性、稳定性以及生物相容性。本专利技术提供了一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：A)将带有苯硼酸基团的引发剂与L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐溶解于有机溶剂中进行反应，得到混合溶液；B)将具有式(I)结构的化合物、具有式(II)结构的化合物与步骤A)得到的混合溶液混合，进行反应，得到反应液；C)将步骤B)得到的反应液与有机溶剂混合，过滤，得到肿瘤细胞靶向的纳米凝胶；优选的，所述带有苯硼酸基团的引发剂选自式(101)～(104)所示化合物中的一种，优选的，所述L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐具有式(III)结构，其中n为聚合度，1≤n≤5。优选的，步骤A)中所述有机溶剂选自N’N-二甲基甲酰胺、二氧六环或氯仿，步骤B)中所述有机溶剂为乙醚。优选的，所述带有苯硼酸基团的引发剂与L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐的摩尔比为1：(5～50)；所述带有苯硼酸基团的引发剂与具有式(I)结构的化合物的摩尔比为1：(2～20)；所述带有苯硼酸基团的引发剂与具有式(II)结构的化合物的摩尔比为1：(2～20)。优选的，步骤A)所述反应的温度为15～50℃，所述反应的时间为48小时～168小时。优选的，步骤B)所述反应的温度为15～50℃，所述反应的时间为48小时～168小时。本专利技术还提供了一种上述权利要求所述的制备方法制备得到的肿瘤细胞靶向的纳米凝胶。本专利技术还提供了一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶载药颗粒，由抗肿瘤药物与上述权利要求所述的制备方法制备得到的肿瘤细胞靶向的纳米凝胶组成。优选的，所述抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、硼替佐米、喜树碱或紫草素。与现有技术相比，本专利技术提供了一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：A)将带有苯硼酸基团的引发剂与L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐溶解于有机溶剂中进行反应，得到混合溶液；B)将具有式(I)结构的化合物、具有式(II)结构的化合物与步骤A)得到的混合溶液混合，进行反应，得到反应液；C)将所述反应液与有机溶剂混合，过滤，得到肿瘤细胞靶向的纳米凝胶；本专利技术提供的纳米凝胶表面带有苯硼酸基团，苯硼酸基团可以与肿瘤细胞表面的过度表达的糖蛋白中的唾液酸基团进行特异性的结合，从而达到靶向识别肿瘤细胞的效果。该纳米凝胶颗粒通过二硫键交联形成纳米凝胶结构，载药后得到纳米凝胶载药颗粒，所述载药颗粒在肿瘤部位靶向富集并被肿瘤细胞内吞，二硫键在肿瘤细胞内的高谷胱甘肽浓度下能够快速断裂，实现肿瘤细胞内部的药物智能释放，达到抑制肿瘤的效果。此外，该纳米凝胶载药颗粒具有寡聚乙二醇的外壳，可以抗血液蛋白吸附，从而延长血液循环时间，具有良好的水溶性及稳定性。该纳米颗粒均以生物可降解的聚氨基酸，寡聚乙二醇为结构单元，生物相容性好，在体内可降解，降解产物可通过肾脏直接排除体外，对人体无害。附图说明图1为实施例23制备得到的肿瘤细胞靶向的纳米凝胶的核磁共振氢谱谱图；图2为实施例23制备得到的肿瘤细胞靶向的纳米凝胶的透射电镜图；图3为实施例31中所制备的载药纳米凝胶的累积释放曲线；图4为实施例31中所述的载药纳米凝胶的对B16F10细胞的细胞毒性实验结果；图5为实施例31中所述的载药纳米凝胶的肿瘤抑制曲线。具体实施方式本专利技术提供了一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：A)将带有苯硼酸基团的引发剂与L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐溶解于有机溶剂中进行反应，得到混合溶液；B)将具有式(I)结构的化合物、具有式(II)结构的化合物与步骤A)得到的混合溶液混合，进行反应，得到反应液；C)将步骤B)得到的反应液与有机溶剂混合，过滤，得到肿瘤细胞靶向的纳米凝胶；本专利技术首先将带有苯硼酸基团的引发剂与L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐溶解于有机溶剂中进行反应，得到混合溶液。其中，所述引发剂带有苯硼酸基团，优选为式(101)～(104)所示化合物中的一种，本专利技术以带有苯硼酸基团的引发剂制备肿瘤细胞靶向的纳米凝胶，使得纳米凝胶表面带有苯硼酸基团，苯硼酸可以与肿瘤细胞表面的过度表达的糖蛋白中的唾液酸基团进行特异性的结合，从而达到靶向识别肿瘤细胞的效果。在本专利技术中，所述L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐具有式(III)结构，其中n为聚合度，所述n的取值范围优选为1≤n≤5。本专利技术对所述L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐的来源没有特殊限制，可以为市售产品，也可以按照本领域技术人员熟知的L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐的制备方法自行制备。在本专利技术中，所述L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐优选按照以下方法制备：将L-谷氨酸与寡聚乙二醇单甲醚进行缩合反应，得到L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯；将所述L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯与双(三氯甲基)碳酸酯进行缩合反应，得到L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯-N-环内酸酐。首先，在无水条件下，将L-谷氨酸与寡聚乙二醇单甲醚进行缩合反应，得到L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚酯。其中，所述寡聚乙二醇单甲醚具有式(IV)结构：其中n为聚合度，所述n的取值范围优选为1≤n≤5。具体的，本专利技术将L-谷氨酸与寡聚乙二醇单甲醚搅拌混合，得到混合液，向所述混合液中滴加浓硫酸，边搅拌边进行反应。反应结束后调节溶液至中性，离心得到固体。将所述固体用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)将带有苯硼酸基团的引发剂与L‑谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚‑N‑环内酸酐溶解于有机溶剂中进行反应，得到混合溶液；B)将具有式(I)结构的化合物、具有式(II)结构的化合物与步骤A)得到的混合溶液混合，进行反应，得到反应液；C)将步骤B)得到的反应液与有机溶剂混合，过滤，得到肿瘤细胞靶向的纳米凝胶；

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤细胞靶向的纳米凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)将带有苯硼酸基团的引发剂与L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐溶解于有机溶剂中进行反应，得到混合溶液；B)将具有式(I)结构的化合物、具有式(II)结构的化合物与步骤A)得到的混合溶液混合，进行反应，得到反应液；C)将步骤B)得到的反应液与有机溶剂混合，过滤，得到肿瘤细胞靶向的纳米凝胶；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述带有苯硼酸基团的引发剂选自式(101)～(104)所示化合物中的一种，3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N-环内酸酐具有式(III)结构，其中n为聚合度，1≤n≤5。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中所述有机溶剂选自N’N-二甲基甲酰胺、二氧六环或氯仿，步骤C)中所述有机溶剂为乙醚。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述带有苯硼酸基团的引发剂与L-谷氨酸寡聚乙二醇单甲醚-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建勋，陈进进，庄秀丽，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林;22