芍药苷治疗贲门失弛缓症的新用途制造技术

本发明专利技术公开了芍药苷的医药新用途，即芍药苷在食管贲门失弛缓症方面的应用。从芍药中提取纯化的芍药苷对贲门失弛缓症病人的吞咽困难、食物反流和胸痛都有明显的治疗作用，并可改善病患的体重减轻等伴发症状。以芍药苷为主要成分制得的胶囊剂、片剂和颗粒剂等常见药物剂型都可用来治疗贲门失弛缓症。本发明专利技术临床用来治疗贲门失弛缓症的剂量范围为2～6mg/kg，最优剂量为4.3mg/kg。本发明专利技术疗效确切、毒副作用小、价格低廉，并可提高贲门失弛缓症病人的依从性。

【技术实现步骤摘要】
芍药苷治疗贲门失弛缓症的新用途所属
本专利技术属于一种贲门失弛缓症的治疗药物，具体地说是一种由中草药芍药提取物即芍药苷治疗贲门失弛缓症的药物。
技术介绍
贲门失弛缓症是一种常见的食管动力障碍性疾病，原发性贲门失弛缓症以食管下括约肌(LES)张力增高、远端食管正常蠕动消失和吞咽时LES松弛障碍为特征，临床表现为吞咽困难、反食和胸痛，可伴有体重减轻和反复肺部感染等。该病病因不清，目前尚缺乏有效根治措施。食管贲门失弛缓症特征是食管缺乏蠕动，食管下端括约肌高压，吞咽时不能正常松弛，使食物不能顺利入胃。初期表现为吞咽时胸骨下部有梗阻，噎塞灼热感，随继出现吞咽困难，噎塞不下行，反流呕吐，可间歇反复发作，有时咯出少量痰液，食物稍能下移，大便秘结如羊粪状。此症为中医噎膈范畴。膈之病名，首见于《内径》。如《素问·阴阳别论》云：“三阳结，谓之膈。”《素问·通评虚实论》日：“隔塞闭绝，上下不通，则暴忧之病也”。明确指出了发病脏腑与大肠、小肠、膀胱有关，精神因素对本病影响甚大。隋·巢元方将噎膈分为气、忧、食、劳、思五噎；忧、恚、气、寒、热五膈。唐以后将“噎膈”并称。噎膈的基本病变与发病机理总属气、痰、瘀交结，阻膈于食道、胃脘而致。病位在食道，属胃所主。病变脏腑与肝、脾、肾三脏有关，因三脏之经络皆与食道相连，而影响食道的功能。病理性质总属本虚标实，辨证属气阴两亏，津液不足，气虚无以斡旋，贲门弛张节律失常，初期重在治标，宜理气、化痰、消瘀、降火为主；后期重在治本，宜滋阴润燥，补气温阳为主。芍药苷(Paeoniflorin，PF)是一种单萜类糖苷化合物，其药理作用广泛，对中枢神经系统的作用，芍药甙具有显著的镇痛、镇静、抗惊厥作用。芍药浸膏能拮抗士的宁所引起的惊厥。小鼠腹腔注射有显著的镇痛效果，镇痛作用可能与吗啡受体无关。能延长球已烯巴比妥钠对小鼠的睡眠时间，对五甲烯四氮唑所致的惊厥有拮抗作用。对心和脑血管系统的作用体现在扩张血管作用：芍药甙能扩张冠状动脉，增加冠脉流量，对抗急性心肌缺血，降低血压；保护脑缺血的作用、抗血栓形成的作用、抗血小板聚集作用、抗高血脂作用。解痉作用体现在芍药苷具有舒张平滑肌细胞的作用，Ca2+减低在芍药苷的舒张平滑肌细胞作用中起重要作用。此外芍药苷还有解热、抗炎、抗溃疡和抗过敏作用、降血糖作用、免疫调节作用、抗肿瘤作用、对肝脏的保护作用以及其它如防治老年性痴呆、耐缺氧作用和利尿的作用。
技术实现思路
以芍药苷为主要成分制得的胶囊剂、片剂和颗粒剂等常见药物剂型都可用来治疗贲门失弛缓症。本专利技术临床治疗贲门失弛缓症的剂量范围为2～6mg/kg，最优剂量为4.3mg/kg。本专利技术疗效确切、毒副作用小、价格低廉，并可提高贲门失弛缓症病人的依从性。芍药苷为第四军医大学药物研究所制剂室提取纯化，检测其纯度＞98％，以芍药苷为主要成分制得芍药苷胶囊(每粒胶囊重0.45g，芍药苷含量为50mg)。以芍药苷或芍药苷胶囊进行动物实验和临床试验。具体实施方案下面以动物实验和临床为例说明本专利技术对贲门失弛缓症的治疗作用做进一步的说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题范围仅限于以下实例，凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。一、动物药效学试验(一)建立猫贲门失弛缓症动物模型采用文献方法建立猫贲门失弛缓症模型：氯胺酮(20mg/kg)肌肉麻醉，固定头部并置口垫后插入胃镜确定食管下括约肌(LES)部位，从活检孔插入硬化剂注射针，沿LES周围分6点注射BAC或生理盐水(处理组：4mmol/LBAC2ml/只；假手术组(Sham，6只)给予等量的生理盐水，处理组术后流质饮食饲养1周后再随机分为模型组(Model，6只)和芍药苷治疗组(PF，6只，12.5mg/kg芍药苷腹腔注射，6次/周)。连续给予治疗8周后进行以下各项检查。(二)食管钡餐检查模型组和空白对照组分别于第8周后行食管钡餐检查。插入胃管至食管上部环咽肌下方2cm处，注入200％钡剂8ml，观察注入即刻和3min后食管钡剂的排空情况。摄片计算食管钡剂潴留率(钡剂潴留率＝3min后食管钡剂面积/注入即刻食管钡剂面积×100％)。(三)LES静息压力(LESBP)测定第8周后分别将三组动物以氯胺酮(20mg/kg)肌肉麻醉，固定头部并置口垫后插入胃镜，建立后肢浅静脉通道。调试好上消化道动力监测系统，经口腔插入测压管至胃镜测得的LES部位，记录LES压力曲线，每只动物重复测定5次，取其平均值作为LESBP。(四)松弛功能测定用棉签刺激咽后壁诱发食管蠕动和LES松弛反射，每只动物刺激5次，每次间隔2min，根据诱发LES松弛的次数计算松弛率(松弛率＝松弛次数/诱发次数×100％)，根据LES松弛时压力下降的程度计算松弛度[松弛度＝(LESBP-松弛时压力)/LESBP×100％]。三组动物分别腹腔注射12.5mg/kg芍药苷，于注射后30min开始测定LES松弛的次数和松弛时压力。(五)统计学处理同组实验前后均数的比较采用配对t检验，BAC处理组与对照组均数的比较采用t检验或方差分析，率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有显著性。(六)实验结果食管钡餐检查提示模型组经BAC处理后，食管下段钡剂潴留，呈典型的“鸟嘴征”，空白对照组钡剂顺利通过食管贲门部，给予芍药苷治疗后，钡剂明显通过顺利，无“鸟嘴征”显现。模型组的食管钡剂潴留率较空白对照组显著增高，而PF组的食管钡剂潴留率较模型组显著降低(P＜0.05或P＜0.01)。BAC处理组第8周后的LESBP较注射BAC前显著增高，Sham组则无明显变化。腹腔注射芍药苷可使PF组的LESBP显著降低(P＜0.01)；BAC处理组由棉签刺激咽后壁诱发的LES松弛率和松弛度较对照组显著降低，腹腔注射芍药苷可使PF组的松弛率和松弛度显著升高(P＜0.01；见表1)。上述试验结果证明，本专利技术对BAC诱发猫贲门失弛缓症有明显的缓解和治疗作用。表1芍药苷对BAC处理的动物LESBP、LES松弛率和松弛度的影响*1mmHg＝0.133kPa；与Sham组比较，bP＜0.01；与Model组比较，dP＜0.01临床试验例11、一般资料专利技术人于2013年9月-2014年4月间共收集76例食管失弛缓症的门诊患者，年龄22-49岁，病程0.2-5年。随机分为：治疗组50例，空白组26例。两组年龄、病情等资料无显著性差异，具有可比性。2、试验方法2.1治疗组口服本专利技术按照具体实例制得的胶囊，早晚各1次，3粒/次，疗程30天。2.2空白组口服安慰剂胶囊(大小和颜色等外观与治疗组一样，用糊精制粒得到胶囊)，早晚各1次，3粒/次，疗程30天。3、疗效标准与治疗结果3.1疗效标准痊愈：临床症状全部消失，试验室检查正常。好转：临床症状减轻，病情得到控制，试验室检查改善或正常。无效：临床症状无明显好转或加重。3.2治疗统计结果见表2。治疗组50人中有16人痊愈，27人好转，症状明显改善，总有效率达到86％，而空白对照组即服用安慰剂组则26例病患中无1例痊愈，只有6例自觉有好转，而无效病例占到77％。表2两组疗效比较可见，本专利技术能够安全有效地治疗贲门失弛缓症。例21、一般资料专利技术人另选择我院门诊患者55例，随机分为两组。治疗组30例，男性15例，女性15例；年龄20本文档来自技高网...

【技术保护点】
芍药苷在制备治疗贲门失弛缓症药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.芍药苷在制备治疗贲门失弛缓症药物中的应用。2.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：李纪鹏，孙纪元，陈文平，李云龙，贺奋飞，李耀辉，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61