双香豆素化合物及其抗菌应用制造技术

本发明专利技术公开了一种双香豆素化合物及其抗菌应用。所述公开的双香豆素化合物结构如式Ⅰ所示，式Ⅰ中：R＝3-NO2-4-OH、4-OCH2Ph、4-CH(CH3)2、4-N(C2H5)2、4-C(CH3)3、3，5-2Br-4-OH、4-SO2CH3、3-OH-4-OCH3或3-OPh。所公开的应用是上述双香豆素化合物作为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌抗菌剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
双香豆素化合物及其抗菌应用
本专利技术涉及香豆素化合物及其应用，具体涉及双香豆素类化合物及其在杀菌方面的应用。
技术介绍
香豆素是一类重要的含苯并α-吡喃酮结构的芳香氧杂环化合物，具有良好的热力学和光化学稳定性，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，分子内具有较大的共轭体系和强的分子内电子转移能力，这种特殊的刚性稠环结构特征使其在食品、燃料、香料、光电材料、医药、农药、超分子识别等众多领域具有广泛的潜在应用。尤其是在医药领域，它们在抗细菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、抗氧化、抗凝、抗炎等方面发挥重要作用，相关研究日益活跃，发展十分迅速，备受关注。一些香豆素化合物如华法林(warfarin)、双香豆素(dicoumarol)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、双香豆素乙酯(ethylbiscoumacetate)、亮菌甲素(armillarisinA)、羟甲香豆素(hymecromone)、氯达香豆素(chloridarol)、卡波罗孟(carbochromen)等已广泛应用于临床，显示出香豆素类化合物对临床疾病的治疗具有巨大的发展潜力。尽管目前人工设计合成的香豆素类化合物种类繁多，但是抗菌作用应用于临床的成功率却很低。一方面香豆素类化合物的毒性问题是其不能应用于全身的主要原因。目前报道的香豆素类化合物在啮齿类动物中存在着明显的毒性作用，且具有种属特异性，这与其代谢途径和CYP2A6酶的多态性有关，毒性还与给药剂量和给药途径密切相关，口服和高剂量给药更容易产生毒性反应。另外一方面虽然目前将一些氮杂环如吡咯、噻唑、吡唑等引入到香豆素类化合物母核，显示出良好的抗菌生物活性，然而由于取代基的结构和取代位点的不同，对同一种类的细菌或不同种类的细菌抗菌效果差异很大。迄今为止，和本专利要求相同的香豆素类化合物尚未见有抗菌活性的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一系列新型双香豆素化合物。为此，本专利技术提供的双香豆素化合物结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中：R＝3-NO2-4-OH、4-OCH2Ph、4-CH(CH3)2、4-N(C2H5)2、4-C(CH3)3、3,5-2Br-4-OH、4-SO2CH3、3-OH-4-OCH3或3-OPh。可选的，R＝4-OCH2Ph、4-CH(CH3)2、4-N(C2H5)2、4-C(CH3)3、或3-OPh。进一步可选的，R＝3-OPh。本专利技术的目的之二在于提供上述化合物作为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌抗菌剂的应用。上述化合物作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌、社区获得性金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSE抗菌剂的应用。本专利技术的化合物具有以下优点：(1)新型香豆素类化合物具有良好的体外抗菌活性，对于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素中毒耐药的金葡菌MU50、LAC(USA300)、MRSE等耐药菌都有较强的抗菌作用。(2)本专利技术化合物3,3′-(4-苄氧基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素(R＝3-Oph)的细胞毒性较小。(3)本专利技术化合物3,3′-(4-苄氧基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素(R＝3-Oph)对LAC(USA300)所致BALB/c小鼠脓毒血症的治疗中可以提高小鼠生存率，明显减轻脏器炎症反应。附图说明图1为化合物9结构鉴定的核磁共振图；图2为不同浓度化合物9处理时MRSA(ATCC29213)菌的生长图；图3为不同浓度化合物9处理时Mu50(ATCC7006993)菌的生长图；图4为不同浓度化合物9处理时MRSA(XJ75302)菌的生长图；图5为不同浓度化合物9处理时LAC(USA300)菌的生长图；图6为不同浓度化合物9处理时ATCC(29213)菌的CFU图；图7为不同浓度化合物9处理时LAC(USA300)菌的CFU图；图8为化合物9抑制LAC(USA300)菌感染动物肺脏的损伤图，其中A:正常对照组；B：模型对照组，C：化合物9治疗组(2.5mg/kg),D:化合物9治疗组(5mg/kg)；图9为化合物9抑制LAC(USA300)菌感染动物肝脏的损伤图，其中A:正常对照组；B：模型对照组，C：化合物9治疗组(2.5mg/kg),D:化合物9治疗组(5mg/kg)。具体实施方式本专利技术的化合物的合成路线及方法如下：A：将适量的4-羟基香豆素和无水乙醇混合后加热至4-羟基香豆素溶解；B：加入系列含有不同取代基芳香醛类，加热回流；C：有白色固体颗粒析出，继续加热，待反应结束，冷却、抽滤，再用乙醇重结晶，最终得纯白色颗粒状结晶。以下是专利技术人提供的具体实施例，以对本专利技术作进一步解释说明。实施例：A：在250mL三口烧瓶中加入10g4-羟基香豆素和100mL无水乙醇，加热至4-羟基香豆素溶解。B：加入系列含有不同取代基芳香醛类，加热回流3-4小时。C：有白色固体颗粒析出，继续加热1小时左右，待反应结束，自然冷却后抽滤，再用95％乙醇重结晶，最终得纯白色颗粒状结晶。结构式如式Ⅰ所示。式Ⅰ中：2)结构鉴定利用质谱(MS)、核磁共振波谱(NMR)、红外吸收光谱(IR)和紫外吸收光谱(UV)等有机波谱，对上述合成的系列新型香豆素类化合物进行分子量、结构和纯度等鉴定。具体的分析过程可按下面的步骤进行：化合物1：3,3′-(3-硝基-4-羟基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素3,3′-(3-Nitro-4-hydroxybenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)1HNMR(CDCl3,δ,ppm):11.593(s,1H),11.396(s,1H),10.545-10.558(d,1H),7.944-8.108(m,3H),7.686(s,2H),7.402-7.466(m,4H),7.287(s,1H),7.142-7.176(q,1H),6.046(s,1H).化合物2：3,3′-(4-苄氧基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素3,3′-(4-Benzyloxybenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)1HNMR(CDCl3,δ,ppm):11.549(s,1H),11.319(s,1H),8.020-8.099(q,2H),7.628-7.671(m,2H),7.321-7.461(m,9H),7.148-7.168(d,2H),6.945-6.968(d,2H),6.074(s,1H),5.071(s,2H).化合物3：3,3′-(4-异丙基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素3,3′-(4-Isopropylbenzylidene)-bis-(4-hydroxycoumarin)1HNMR(CDCl3,δ,ppm):11.527(s,1H),11.299(s,1H),8.023-8.099(q,2H),7.630-7.673(m,2H),7.425-7.446(d,4H),7.147-7.213(q,4H),6.095(s,1H),2.904-2.938(t,1H),1.257-1.274(d,6H).化合物4：3,3′-(4-二乙氨基苯亚甲基)-双-4-羟基香豆素3,3′-(4-Diethylaminobenzylidene)-bis-(4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双香豆素化合物，其特征在于，该化合物的结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中：R＝3‑NO2‑4‑OH、4‑OCH2Ph、4‑CH(CH3)2、4‑N(C2H5)2、4‑C(CH3)3、3，5‑2Br‑4‑OH、4‑SO2CH3、3‑OH‑4‑OCH3或3‑OPh。

【技术特征摘要】
1.双香豆素化合物用于制备表皮葡萄球菌抗菌剂的应用，所述双香豆素化合物的结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中：R＝4-OCH2Ph、4-CH(CH3)2、4-N(C2H5)2或3-OPh。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：李明凯，罗晓星，李靖，李侠，侯征，曲迪，李洲朋，束鑫，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61