SERPINC1 iRNA组合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及靶向Serpinc1基因的iRNA例如双链核糖核酸(dsRNA)组合物，和使用这类iRNA例如dsRNA组合物来抑制Serpinc1表达的方法以及治疗患有出血性障碍例如血友病的受试者的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及靶向Serpinc1基因的iRNA例如双链核糖核酸(dsRNA)组合物，和使用这类iRNA例如dsRNA组合物来抑制Serpinc1表达的方法以及治疗患有出血性障碍例如血友病的受试者的方法。【专利说明】SERPINC1iRNA组合物及其使用方法 相关申请 本专利申请要求于2012年4月26日提交的美国临时申请号61/638, 952、于2012 年7月9日提交的美国临时申请号61/669, 249、于2012年12月7日提交的美国临时申请 号61/734, 573以及于2013年3月15日所提交的美国申请号13/837, 129的优先权。通过 引用将前述申请的每个的全部内容结合在此。 专利技术背景 Serpincl是丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin)超家族的一个成员。Serpincl是一种 血浆蛋白酶抑制剂，其抑制凝血酶以及凝固系统的其他激活的丝氨酸蛋白酶，例如因子X、 IX、XI、XII和VII，并且从而调节凝血级联（参见例如图1)。通过肝素和催化凝血酶：抗 凝血酶（TAT)复合体形成的其他相关糖胺聚糖的存在增强Serpincl的抗凝活性。 出血性障碍（无论遗传性的或获得性的）是存在不完全血液凝结的病况。例如， 血友病是一组世代相传的遗传性出血性障碍，其损害身体控制血液凝结或凝固的能力。血 友病A是一种隐性伴X的遗传性障碍，涉及缺失机能性凝血因子VIII，并代表80%的血友 病案例。血友病B是一种隐性伴X的遗传性障碍，涉及缺失机能性凝血因子IX。它包括大 约20%血友病案例。血友病C是一种常染色体遗传性障碍，涉及缺失机能性凝血因子XI。 血友病C是不完全隐性的，因为杂合的个体也显示增加的出血。 尽管目前不存在对血友病的治愈，但它可以用定期输注缺失的凝结因子例如血友 病A中的因子VIII得以控制。然而，一些血友病患者发展了针对给予他们的替代因子的抗 体（抑制剂），并从而对替代凝结因子变得不应。因此，在这类受试者中的出血不能被恰当 地的控制。 高效价抑制剂（例如，对于因子VIII和其他凝结因子）的发展是血友病疗法 最严重的并发症，并且使得治疗出血非常具有挑战性。当前，在这类受试者中停止出血 的唯一策略是使用"旁路剂"，例如因子八抑制剂旁路活性（FEIBA)以及激活的重组因子 VII(rFVIIa)、血浆去除术、连续因子替代、以及免疫耐受疗法，这些中没有一个是完全有效 的。因此，本领域需要用于患有出血性障碍例如血友病的受试者的替换治疗。 专利技术概述 本专利技术提供了iRNA组合物，该iRNA组合物影响Serpinc基因的RNA转录本的RNA 诱导沉默复合体（RISC)介导的切割。该Serpincl基因可以在细胞例如受试者（例如人）体 内的细胞的内部。本专利技术还提供了一种使用和运用本专利技术的iRNA组合物来抑制Serpincl 基因表达和/或治疗患有将从抑制或减少Serpincl表达受益的障碍例如出血性障碍（例 如血友病）的受试者的方法。 因此，在一个方面，本专利技术提供了用于抑制Serpincl表达的双链核糖核酸 (dsRNA)。该dsRNA包括有义链和反义链，其中该有义链包括与SEQIDN0:1的核苷酸序列 差异不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，并且该反义链包括与SEQIDN0:5的核苷 酸序列差异不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。 在另一个方面，本专利技术提供了用于抑制Serpincl表达的双链核糖核酸（dsRNA)。 该dsRNA包括有义链和反义链，该反义链包括一个互补区域,该互补区域包括与表3、4、8、 11、 12、14、15、20、和21中任一个列出的反义序列中的任意一个差异不超过3个核苷酸的至 少15个连续核苷酸。 在一个实施例中，该有义和反义链包括选自下组的序列，该组由以下各项组成： AD-50487.UAD-50477.UAD-50483.UAD-50475.UAD-50495.UAD-50476.UAD-50499. 1、AD-50478.UAD-50489. 1、AD-50501.UAD-50507.UAD-50484.UAD-50515.UAD-50540. 1、 AD-50528.UAD-50549.UAD-50539.UAD-50534.UAD-50527.UAD-50514.UAD-50509. 1、 AD-50529. 1、AD-54944、AD-56813、AD-57205、AD-57214、和AD-57213,以及表 3、4、8、11、 12、 14、15、20、以及21中任一个列出的序列，或与那些序列至少95%、96%、97%、98%、或 99%相同的序列中的任一个。在本专利技术的某些实施例中，该dsRNA包括至少一个经修饰的 核苷酸。在一个实施例中，该修饰的核苷酸中的至少一个选自下组，该组由以下各项组成： 2' -0-甲基修饰的核苷酸、包括5' -硫代磷酸基团的核苷酸和与胆留烯基衍生物或十二烷 酸双癸酰胺基团连接的末端核苷酸。在另一个实施例中，该修饰的核苷酸选自下组，该组由 以下各项组成：2' -脱氧-2' -氟修饰的核苷酸、2' -脱氧修饰的核苷酸、锁定的核苷酸、脱碱 基核苷酸、2' -氨基修饰的核苷酸、2' -烷基修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸、以及 包括非天然碱基的核苷酸。 该dsRNA的互补区域可以是至少17个核苷酸长度、在19个和21个核苷酸长度之 间、或19个核苷酸长度。 在一个实施例中，dsRNA的每条链不多于30个核苷酸长度。 dsRNA的至少一条链可包括至少1个核苷酸或至少2个核苷酸的3'突出。 在某些实施例中，dsRNA进一步包括一个配体。在一个实施例中，该配体共轭至该 dsRNA的有义链的3'末端。 在一些实施例中，该配体是通过二价或三价分支连接物而附接的一个或多个 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc)衍生物。在具体实施例中，该配体是：【权利要求】1. 一种用于抑制Serpincl表达的双链核糖核酸（dsRNA)，其中所述dsRNA包括有义链 和反义链，其中所述有义链包括与SEQ ID NO: 1的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸的至 少15个连续核苷酸，并且所述反义链包括与SEQ ID NO: 5的核苷酸序列差异不超过3个核 苷酸的至少15个连续核苷酸。2. -种用于抑制Serpincl表达的双链核糖核酸（dsRNA)，其中所述dsRNA包括有义 链和反义链，该反义链包括一个互补区域，该互补区域包括与表3、4、8、11、12、14、15、20、和 21中任一个列出的反义序列中的任意一个差异不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。3. 如权利要求2所述的dsRNA，其中该有义和反义链包括选自下组的序列，该组由以下 各项组成：AD-50487. 1、AD-50477. 1、AD-50483. 1、AD-50475. 1、AD-50495. 1、AD-50476. 1、 AD-50499. UAD-50478. UAD-50489. 1、AD-50501. UAD-50507. UAD-50484. UAD-50515. 1、 AD-50540. UAD-50528. UAD-50549. UAD-50539. UAD-50本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抑制Serpinc1表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA包括有义链和反义链，其中所述有义链包括与SEQ ID NO:1的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，并且所述反义链包括与SEQ ID NO:5的核苷酸序列差异不超过3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·埃金克，A·塞加尔，I·图德加斯卡，D·福斯特，S·米尔斯坦，B·贝滕考特，M·梅尔，K·查理斯，S·库奇曼奇，K·G·拉杰夫，M·玛诺哈兰，
申请(专利权)人：阿尔尼拉姆医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US