药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及降低包含高浓度的抗体或其它治疗性蛋白质的药物制剂的粘度的方法和手段。本发明专利技术提供包含高浓度抗体的液体药物制剂，其具有降低的粘度，不妨碍所述药物制剂的加工或注射。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及降低包含高浓度的抗体或其它治疗性蛋白质的药物制剂的粘度的方法和手段。本专利技术提供包含高浓度抗体的液体药物制剂，其具有降低的粘度，不妨碍所述药物制剂的加工或注射。【专利说明】药物制剂
本专利技术属于药物制剂领域。更具体而言，其涉及包含蛋白质如抗体的药物制剂。
技术介绍
抗体如同其它蛋白质治疗剂是大且复杂的分子，并且内在地在化学和物理上均不 稳定，潜在地导致活性的下降或丧失。典型的化学不稳定性可导致脱酰氨基、水解、氧化、 3 -消除或二硫键交换。物理不稳定性可导致变性、聚集或沉淀。 因此，对抗体和其它蛋白质的药物制剂的贮存、运输、操作和施用必须将任何上述 现象降到最低限度。抗体可配制成冷冻干燥即冻干形式以在用前不久在溶剂中复原（重 构），或者抗体可配制成液体形式，如在水溶液中。冻干抗体制剂倾向于更为稳定，因为水是 反应物或者作为溶剂促进反应物的转化且因此对于导致蛋白质不稳定性的许多化学降解 途径是关键的（Andya等人，2003)。尽管有稳定性较低的倾向，近来兴趣集中于抗体和其它 蛋白质的液体制剂，因为与冻干制剂相比这些制剂对于患者和医疗保健专业人员而言更容 易和便利于操作和施用。液体制剂无需复原（重构）且可以最少的准备工作来施用。因此 需要开发抗体和其它蛋白质的稳定液体制剂。对液体制剂中蛋白质的稳定化以避免或最小 化不想要的反应如聚集、沉淀或降解仍然是特别的挑战。 聚集是一个特别的问题。各个蛋白质分子以物理方式粘在一起导致例如形成不溶 性物质或沉淀，其可不再有活性，甚至在施用后引起不期望的免疫反应。此外，聚集物形成 引起的一个主要问题是在施用期间药物制剂可堵塞注射器或泵。 便利的是，抗体和其它蛋白质治疗剂的液体药物制剂应是长期稳定的且最小化上 述反应以含有正确量的活性形式的药物成分。 抗体和其它治疗性蛋白质常常必须以高剂量施用以达到治疗有效。施用抗体或蛋 白质的一个便利方式是通过皮下注射。用于皮下注射的抗体或其它治疗性蛋白质的药物 制剂提出特别的挑战，因为每次注射可注入部位的液体体积是有限的，通常限于每次注射 l-2ml，且每剂多次注射对于接受注射的对象而言是不便的，由此导致常常缺乏依从性以及 随后不正确的给药剂量。所以用于皮下注射的抗体或其它治疗性蛋白质的药物制剂常需要 高浓度的活性成分。 增加蛋白质浓度常对蛋白质聚集、溶解度、稳定性和粘度产生负面影响。药物制剂 中高浓度的抗体常导致高粘度（Liu等人，2005)。导致浓缩溶液中高粘度的因素未充分理 解，但被认为随着溶剂比例下降受到分子拥挤和蛋白质之间直接相互作用的影响。值得注 意的是，已报道了分子特异性效应，它使得结构上非常类似的蛋白质的溶液在相同浓度可 具有不同的粘度（Galush等人，2012)。 液体药物制剂的高粘度会造成问题，包括在药物制剂的加工方面以及施用期间。 加工涉及将药物制剂填充到小瓶或注射器或者其它贮存、运输或施用容器中。高粘性液体 制剂当通过注射施用时也可产生问题。高粘性液体制剂当通过针头注射时需要高压。高粘 性液体制剂还需要更多时间来注射，给患者造成不适。 因此，需要包含高浓度的蛋白质特别是抗体的液体药物制剂，其稳定并且实质上 不含聚集物，其粘度允许用针头以手工或通过装置来注射。一般而言，包含至少l〇〇mg/ml 浓度的抗体或其它治疗性蛋白质的药物制剂被认为是高浓度制剂。 本领域已知的一种降低高浓度蛋白质制剂的粘度的策略是基于添加减少蛋白质 自联作用的离子或其盐。离液序列高的离子例如HCCV，cr，K+离子使疏水相互作用失稳，是 优选的。保护性（Kosmotropic)离子例如Mg 2+, Ca2+, Na+离子使溶液中的疏水相互作用稳定， 也能发挥作用但总体而言不那么优选（Liu, Nguyen, Andya, &Shire, 2005)。然而离子可对溶 液中的蛋白质或抗体的构象稳定性有影响且有时甚至导致增加的聚集（He等人，2010)。 US 7, 666, 413涉及降低高浓度蛋白质制剂的粘度的方法，涉及增加总离子强度或 改变pH。在US 7, 666, 413中提出通过添加盐或缓冲剂来增加离子强度。公开的数据显示 在包含80mg/ml浓度抗体的液体制剂中添加组氨酸或琥珀酸盐导致比添加乙酸盐强得多 的粘度降低作用。 W0 02/096457涉及包含至少一种酸性组分的稳定液体制剂。公开了包含 0-17. 3mM乙酸的液体高浓度抗体制剂。公开的数据显示降低乙酸浓度例如从17. 3mM降至 8. 7mM导致降低的粘度。 W0 2007/076062涉及蛋白质制剂和降低蛋白质制剂粘度的方法，包括添加氯化钙 或氯化镁。 在另一途径中在蛋白质或抗体的液体制剂中使用了糖类如海藻糖、蔗糖、山梨醇、 葡萄糖、果糖、木糖或半乳糖以降低粘度（He等人，2011)。 然而，开发适于常规治疗应用特别是皮下施用的、包含实质上高于l〇〇mg/ml例如 150mg/ml、200mg/ml或甚至300mg/ml抗体的液体制剂面临着特别的挑战。 除了高粘度以外，高浓度蛋白质或抗体制剂还可表现出不期望的乳光 (opalescence) (Sukumar等人，2004)。乳光可引发潜在的安全性问题，因为发乳光的溶液可 与浑浊溶液混淆，后者可由蛋白质聚集或其它颗粒形成所导致。还富有挑战的是开发与原 始制剂乳光相匹配的用于临床研究的安慰剂制剂。 鼠单克隆抗体LL2(最初命名为EPB-2)是针对Raji伯基特淋巴瘤细胞生成的B细 胞（CD22)特异性IgG2a单克隆抗体，发现其对正常B细胞和B细胞肿瘤具有高度选择性。鼠 LL2的人源化IgGiu >形式被开发用于临床且命名为依帕珠单抗（hLL2) (Leung等人，1995)。 编码依帕珠单抗的构建体通过将鼠亲本来源抗体的互补性决定区（CDR)嫁接在人1§6 1遗 传主干中而创建。依帕珠单抗已在临床开发中经测试用于治疗系统性红斑狼疮（SLE)和其 它自身免疫病以及癌症。已显示依帕珠单抗当以以下剂量给予时特别有效：400-800mg，每 周一次，在12周的治疗周期中共四次；或者1000-1400mg，每隔一周一次，在12周的治疗周 期中共2次（W0 2011/032633)。由此，依帕珠单抗的有用剂量方案需要在单一时间点施用 400-800mg或甚至1000-1200mg依帕珠单抗。目前这种量的依帕珠单抗通过静脉内输注的 方式施用。静脉内输注需要医疗保健专业人员的干预，且常常仅在医院或输液中心才能进 行。皮下注射通常不需要医疗保健专业人员的干预且常常可在家中由接受注射本身的对象 或其它人如同居者或朋友来进行。皮下注射因而对患者更为友好且增加对所开处的剂量方 案的依从性。重复皮下注射药物以施用处方量的药物对于需要所述药物的个体而言是不便 的且通常不被很好耐受导致缺乏依从性。 因此需要包含高浓度依帕珠单抗的液体药物制剂，其可通过皮下注射施用，优选 通过单次注射。
技术实现思路
已观察到溶液中高浓度蛋白质如抗体通常导致高粘度。含有单克隆抗体的溶液的 粘度随着抗体浓度升高而呈指数级增加（本文档来自技高网...

【技术保护点】
液体药物制剂，其包含浓度为200‑400mg/ml的抗体作为活性成分和乙酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·J·亚特斯，J·G·克利普斯通，
申请(专利权)人：UCB医药有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE