分析物的累积测量制造技术

一种监控受验者中如葡萄糖的分析物水平的方法，该方法包括重复如下步骤：从受验者中提取一定量分析物到样品中，例如使用反向离子电渗，然后用消耗分析物的方法测量分析物的浓度。鉴于已知方法旨在在提取步骤之间完全消耗分析物，本方法允许浓度随着每个循环积累并测量浓度的连续变化。呈现的浓度越高做出的测量越可靠。样品可由初始量分析物供给。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分析物的累积测量
本专利技术涉及用于监控受验者中分析物水平的方法和装置，例如用以测量一段时间内患者血液或间质液中葡萄糖水平的变化。当能够从受验者中提取的分析物的浓度低时，这对于将反向离子电渗用作提取方法是常见情况，本专利技术具有特别的实用性。
技术介绍
连续的葡萄糖监控装置使用反向离子电渗技术从患者的间质液中提取葡萄糖分析物，以便测量葡萄糖水平的变化。这种装置采用保持与患者皮肤亲密接触的贴片的形式且包括含有若干电化学传感器的感测室，这些传感器被布置形成电路的一部分。感测室充满流质或凝胶，通过流质或凝胶，分析物能够扩散或从皮肤被输送到传感器。或介质或是传感器的表面用与分析物反应的酶浸渍以将其转变成不同的形式(就葡萄糖分析物而言为葡萄糖酸)并在此过程中产生电子。电子能够沿着电路流动而产生电流，电流的大小与环绕传感器的介质中分析物的浓度相对应。然而，该电流的大小典型地仅是几十或几百毫微安，因此准确地测量该电流并将电流信号和背景电噪声区分开是个挑战。此外，样品中分析物浓度低时传感器可能不以可靠的、线性的方式工作。操作已知装置以完成用于分析物提取的反向离子电渗的初始时段，随后通常是提取时段2-3倍的感测时段，以确保在前时段已从受验者中提取的所有分析物有时间与传感器反应。一种以商标Glucowatch市售的葡萄糖监控装置以3分钟的离子电渗时段工作，随后为4-5分钟的感测时段。每隔一定时间重复该循环，每次需要受验者的葡萄糖水平的新读数，且每次感测时段足够长以基本上消耗样品中所有提取的葡萄糖。
技术实现思路
本专利技术提供一种监控受验者中分析物水平的方法，该方法包括如下步骤：(a)测量样品中分析物的浓度；(b)在样品中引入代表受验者分析物水平的一定量分析物；(c)重新测量样品中分析物的浓度；(d)基于步骤(c)中浓度测量值和先前浓度测量值之间的差，测定受验者分析物的水平；和(e)每隔一段时间重复步骤(b)至(d)以产生随时间的一系列的测定。本专利技术不同与现有技术之处在于该方法不取决于测量样品中分析物浓度的绝对值而取决于连续间隔的从受验者提取之后的浓度之间的差。因此可使样品中分析物的浓度随着连续间隔而积累且来自传感器的信号的大小相应增大，允许更精确和准确的测量。在用于测量样品中分析物浓度的过程消耗样品中分析物的情况下，步骤(c)中的测量受控制以便每个测量仅消耗小部分的分析物，从而确保样品中分析物的浓度随着连续间隔而增大。如果有必要的话，步骤(d)中分析物水平的测定可以采用考虑到由测量过程而引起的分析物消耗的算法。该测定步骤也可以考虑到在连续测量之间的间隔期间分析物的消耗。替代地，如果在每个测量步骤(c)和随后的引入步骤(b)间有休息时段，该方法可包括休息时段后在每个引入步骤(b)之前即刻对样品中分析物浓度进行临时测量的另一步骤，该临时测量被用作测定步骤(d)中浓度的先前测量。根据本专利技术，该方法的优选变体包括在第一次测量步骤(a)之前在样品中引入一定量分析物的初始步骤，优选来自受验者以外的源。分析物的初始量确保即使在第一次测量步骤中，分析物的浓度对于做出准确测量是足够的。对于在样品中引入代表受验者的分析物水平的一定量分析物的步骤(b)，反向离子电渗是优选技术。然而，也可以使用其它技术，例如在样品中简单加入一滴血或其它流体(当测量分析物浓度时，应考虑任何引起的样品体积的变化)。分析物优选为葡萄糖，但是其它的分子、离子或粒子为可能的目标，例如乳酸盐、尿素、钾、苯丙氨酸、前列腺素E2和包括但不限于苯妥英、咖啡因、茶碱和锂的药品。如果所测定的分析物水平偏离可接受值的预定范围，可产生报警信号。附图说明图1示出可以用以执行本专利技术的反向离子电渗贴片的示意性横截面。图2示出来自葡萄糖传感器的电流测量值对时间的曲线，该葡萄糖传感器被置于与(a)从猪皮中累积提取的葡萄糖和(b)缓冲溶液接触。图3示出连续电流测量值与图2的曲线(a)之间差的曲线。具体实施方式图1(未按比例)示意性示出反向离子电渗贴片2的一部分，该贴片被应用到受验者的皮肤4的表面。贴片2可以以任何方式保持贴于皮肤4上，例如通过形成贴片2一部分的粘合剂层(未示出)或者通过由松紧带或一些其它合适的机械束缚方式而压紧。贴片包括阳极室6和阴极室7，每个室含有或直接地或是通过渗透膜(未示出)与皮肤4的表面接触的导电液体或其它介质8。在使用前导电介质被储存为液体的情况下，室6、7可以提供有进口10，通过进口10，液体8能够从贴片2外部的源释放出。一旦液体进入室内，其可以保持为液体导电介质或可以反应形成粘性凝胶状介质，必要时通过与干或半固体形式的合适试剂反应，例如预存在阳极室和/或阴极室内的粘度增强剂或交联剂；该方法通过防止储存时液体与传感器表面的接触，可提高传感器的稳定性。在例如酶基传感器的情况下，当长时期与液体接触时，酶易受到影响而被降解。相应室6、7包含一对工作电极，即阳极14和阴极15，它们中的每个浸入液体8中。在器件工作执行反向离子电渗期间，工作电极14、15受贴片2中的微电子电路16控制以引发从受验者的皮肤4朝向阴极15的离子流18，以及从阳极14进入皮肤4的平衡离子流19。离开皮肤4的离子流18将来自受验者间质液的分析物输送到阴极室7中的液体8内，在此处分析物分散并成为可用于通过传感器22、24检测。传感器22可以是提供有涂层的传感器电极，该涂层与液体8中的目标分析物如葡萄糖发生电化学反应以从电极22中产生可测量的电流，该电流指示反应速率并因此指示液体8中目标分析物的浓度。类似的传感器电极24可以以类似的方式被用于测量不同分析物的浓度。每个传感器电极22、24可能需要与液体8接触的相应对电极(未示出)以完成电路。如本领域所知对电极可以是专用电极或者可以是工作电极14、15中的一个。用于检测和测量试验物种与分析物的传感器可以由被广泛建立为本领域现状的合适替换物所代替，包括荧光传感器、离子选择电极型传感器、DNA/RNA基传感器和抗体基传感器。贴片2的目的是给出受验者间质液中目标分析物浓度的测量值。在给定时间段内贴片2工作以执行反向离子电渗。在反向离子电渗期间，从皮肤4中取出分析物的速率主要取决于流经皮肤的电流密度和皮肤内分析物的浓度。因此对于给定设计的贴片，电流密度应该基本恒定，在工作期间结束时，已累积在室内的分析物的量应该为受验者的间质液内分析物浓度的真实反映。现在我们将描述操作本专利技术的装置用于监控受验者中血糖水平的优选方法。传感器电极22中的一个具有固定于其表面上的葡萄糖氧化酶，该葡萄糖氧化酶能够氧化存在于样品室7内的葡萄糖，在合适的介体存在下导致电子的产生。电子由传感器电极22收集以产生能够被电路16检测到的小电流，以测量室7内葡萄糖分子的浓度。在初始阶段，室7内的流体样品被供以一定量的葡萄糖，该一定量的葡萄糖足以使样品中的浓度被可靠测量。在低浓度下，产生的电流可能难以与电路中的背景电噪声相区别。并且，尽管传感器能够被制造成具有很高的灵敏度，例如低至毫微安或者亚微摩尔葡萄糖浓度的高分辨率，但发现定量的限度(传感器从该点以线性方式工作)较高，即大约5-10微摩尔。应选择用于装填室的葡萄糖初始量以至少创建足以克服这些问题的室内阈值浓度。初始量葡萄糖可以通过操作足够长时段的反向离子电本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种监控受验者中分析物水平的方法，该方法包括如下步骤：(a)测量样品中分析物的浓度；(b)在样品中引入代表所述受验者分析物水平的一定量的所述分析物；(c)重新测量样品中分析物的浓度；(d)基于步骤(c)中浓度测量值和先前的浓度测量值之间的差，测定受验者分析物的水平；和(e)每隔一段时间重复步骤(b)至(d)以产生随时间的一系列的测定。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.21 GB 1208950.41.一种监控受验者中分析物水平的方法，该方法包括如下步骤：(a)实施测量过程以测量样品中分析物的浓度；(b)在同一样品中引入代表所述受验者分析物水平的一定量的所述分析物；(c)再次实施所述测量过程以重新测量样品中分析物的浓度；(d)基于步骤(c)中浓度测量值和此前最近一次的浓度测量值之间的差，测定受验者分析物的水平；和(e)在同一样品中每隔一段时间重复步骤(b)至(d)以产生随时间的一系列的测定。2.根据权利要求1所述的方法，其中：用于测量样品中分析物浓度的所述测量过程部分地消耗样品中所述分析物。3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(c)中所述测量过程受控制以便每次测量仅消耗小部分的所述分析物，由此所述样品中分析物浓度随着连续间隔而增大。4.根据权利要求2所述的方法，其中：步骤(d)中所述分析物水平的测定采用考虑到由所述测量过程而引起的所述样品中分析物的消耗的算法。5.根据权利要求2所述的方法，其中：步骤(d)中所述分析物水平的测定采用考虑到在连续测量之间的间隔期间所述样品中分析物的消耗的算法。6.根据权利要求2所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：德万·法兹勒·霍克·乔杜里，
申请(专利权)人：皮肤诊断有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB