【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本申请要求于2012年4月2日提交的美国申请61/619,261的优先权，其在此引 入作为参考用于所有目的。 膈肌（diaphragm)分隔胸腔和腹腔，并且是呼吸的主要肌肉。膈肌主要由抗疲劳 慢收缩I型和快收缩IIa型肌纤维组成。涉及膈肌神经支配、收缩特性或与胸壁机械偶联的 疾病进程可导致膈肌功能障碍，其反过来导致呼吸困难、运动能力降低、睡眠障碍性呼吸、 全身症状、睡眠过度、生活质量降低、肺不张和呼吸衰竭。 膈肌功能障碍的范围从部分丧失产生压力的能力（无力）到完全丧失膈肌功能 (麻痹）。患有双侧膈肌麻痹或者严重的膈肌无力的患者有可能呼吸困难或者复发性呼吸 衰竭。当仰卧、用力或者当水漫过他们腰部时，他们在静止时也会出现相当严重的呼吸困 难。而且，患有双侧膈肌麻痹的患者在睡眠过程中有睡眠破碎和通气不足的升高危险。始 发症状可包括疲劳、睡眠过度、抑郁、早晨头痛和频繁的夜间觉醒。双侧膈肌麻痹的其它并 发症包括次分段性肺不张和下呼吸道感染。膈肌功能障碍可能由其它疾病或病症引起并与 其它疾病或病症共存，如肌萎缩侧索硬化（ALS)、慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、心力衰竭、 脊髓性肌萎缩（SM)和肌营养不良。 在健康人中，大多数骨骼肌由快纤维和慢纤维组成，尽管各自的特性随肌肉类型 而变化。慢骨骼纤维，通常称为I型纤维，与心肌具有更多的结构相似性，并且倾向于在精 细和姿势控制中更多的使用。它们通常具有更强的有氧能力，并且对持续使用的疲劳更有 抗性。快骨骼肌纤维，通常称为II型纤维，被分为快氧化纤维（IIa)和快速糖酵解纤维 (Ilx/d)。尽管这些肌纤维具有不同的肌球蛋...
【技术保护点】
改善有此需要的患者的膈肌功能的方法，其包括向所述患者给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.04.02 US 61/619,2611. 改善有此需要的患者的膈肌功能的方法，其包括向所述患者给予有效量的骨骼肌肌 钙蛋白激活剂。2. 提高有此需要的患者的膈肌的骨骼肌的功能、活动性、效能、对钙的敏感性或产生疲 劳的时间的方法，其包括向所述患者给予有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂。3. 权利要求1或2的方法，其中所述患者罹患膈肌萎缩。4. 权利要求1或2的方法，其中所述患者罹患选自以下的疾病或病症：呼吸机诱导的 膈肌无力或萎缩、留体诱导的膈肌萎缩、偏侧膈肌麻痹、胎儿水肿、胸腔积液、肉毒菌素中 毒、有机磷中毒、格林-巴利综合征、膈肌神经功能障碍、哮喘、心力衰竭、肌萎缩侧索硬化 (ALS)、脊髓性肌萎缩（SM)和肌营养不良。5. 权利要求1-4任一项的方法，其中所述患者使用机械通气。6. 权利要求1-5任一项的方法，其中所述患者从事强体力活动或处于空气中氧分压降 低的环境中。7. 权利要求1-6任一项的方法，其中所述患者用力肺活量（FVC)低于相似条件下健康 个体预测值的约75%，或者所述患者显示指示膈肌功能降低的呼吸功增加的迹象。8. 提高膈肌骨骼肌纤维的功能、活动性、效能、力、对钙的敏感性或产生疲劳的时间的 方法，其包括将所述纤维与有效量的骨骼肌肌钙蛋白激活剂接触。9. 权利要求2或8的方法，其中所述骨骼肌为快速骨骼肌。10. 权利要求1-9任一项的方法，其中所述骨骼肌肌钙蛋白激活剂为选自式A的化合物 和式B的化合物的化学实体：和其药学上可接受的盐，其中： R1为烯基或炔基； R4为氢；且 R2选自3-戊基、4-庚基、4-甲基-1-吗啉代戊-2-基、异丁基、环己基、环丙基、仲丁 基、叔丁基、异丙基、1_轻基丁 _2_基、四氧-2H-批喃_4_基、1-甲氧基丁 _2_基、1-氛基 丁 -2-基和1-吗啉代丁 -2-基； iu提是R1不是己_1_烯基。11. 权利要求9的方法，其中R1选自丁稀基、丙稀基、乙稀基和乙块基。12. 权利要求11的方法，其中R1选自异丁烯-1-基、（Z)-丙烯-1-基、(E)-丙烯-1-基、 丙烯-2-基、乙烯基和乙炔基。13. 权利要求11的方法，其中R1为乙炔基。14. 权利要求10-13任一项的方法，其中R2选自3-戊基、4-庚基、4-甲基-1-吗啉代 戊-2-基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异丙基、1-轻基丁 -2-基、四氢-2H-批喃-4-基、1-甲 氧基丁 -2-基、1-氨基丁 -2-基和1-吗啉代丁 -2-基。15. 权利要求14的方法，其中R2选自3-戊基、4-庚基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异丙 基和I-轻基丁 基。16. 权利要求15的方法，其中R2选自3-戊基、4-庚基、异丁基、仲丁基、叔丁基和异丙 基。17. 权利要求10的方法，其中式A的化合物选自： 1-(乙基丙基）-6-乙炔基咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2-醇； 1_[ (IR)-1-(吗啉-4-基甲基）丙基]-6-乙炔基咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇； (E) -1-(戊-3-基）-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇； (E) -1-(戊-3-基）-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇； (E)-I-环己基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2-醇； (E) -1-环丙基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2-醇； (E) -1-异丙基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2-醇； (E)-6-(丙-1-烯基）-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇； (Z) -1-(戊-3-基）-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇； (Z)-I-环己基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2-醇； (Z) -1-环丙基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇； (Z) -1-异丙基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇； (Z)-6-(丙-1-烯基）-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2-醇； 1-(戊-3-基）-6-(丙-1-炔基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇； 6-乙炔基-1-(戊-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇； 1-(乙基丙基）-6-乙烯基咪唑并[4, 5-b]批嗪-2-醇；和 1-(乙基丙基）-6-(1-甲基乙烯基）咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2-醇； 或其药学上可接受的盐。18. 权利要求10的方法，其中式B的化合物选自： 6-乙炔基-1-(戊-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (R) -6-乙炔基-I- (1-吗啉代丁 -2-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (E) -1-(戊-3-基）-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (E)-I-环己基-6-(丙-1-烯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (E) -1-环丙基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (E) -1-异丙基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (E)-6-(丙-1-烯基）-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡 嗪-2(3H)_ 酮； (Z) -1-(戊-3-基）-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (Z)-I-环己基-6-(丙-1-烯基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (Z) -1-环丙基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (Z) -1-异丙基-6-(丙-1-烯基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； (Z)-6-(丙-1-烯基）-1-(四氢-2H-吡喃-4-基）-1Η-咪唑并[4, 5-b]吡 嗪-2(3H)_ 酮； 1-(戊-3-基）-6-(丙-1-炔基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2 (3H)-酮； 6-乙炔基-I-(戊-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮； 1-(戊-3-基）-6-乙烯基-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2 (3H)-酮；和 1-(戊-3-基）-6-(丙-1-烯-2-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]批嗪-2 (3H)-酮； 或其药学上可接受的盐。19. 权利要求10的方法，其中所述化学实体选自1-(乙基丙基）-6-乙炔基咪唑并 [4, 5-b]吡嗪-2-醇、6-乙炔基-1-(戊-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2-醇和6-乙 炔基-1-(戊-3-基）-IH-咪唑并[4, 5-b]吡嗪-2 (3H)-酮，或其药学上可接受的盐。20. 权利要求10的方法，其中所述化学实体为6-溴-1-(乙基丙基）咪唑并[4, 5-b] 吡嗪-2-醇或其药学上可接受的盐。21. 权利要求10的方法，其中所述化学实体为1_(乙基丙基）-6-乙炔基咪唑并 [4, 5-b]吡嗪-2-醇或其药学上可接受的盐。22. 权利要求1-9任一项的方法，其中所述骨骼肌肌钙蛋白激活剂为选自式I的化合物 的化学实体：或其药学上可接受的盐，其中： R1 选自氢、卤素、CN、C1^ 烷基、CV6 卤代烷基、C (O) ORa、C ⑹ NRbRe、ORa、NRbRe、C 6_1Q 芳基 和5-10元杂芳基； R2选自C3_8环烷基、C3_8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C 6_1(l芳基、5-10元 杂芳基和NRbR%其中所述C3_8环烷基、C3_ 8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6_1(l 芳基和5-10元杂芳基中的每个基团任选被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：卤素、 CN、氧代、（CH2)n0Ra、（CH2) n0C(0)Ra、（CH2)n0C(0)0Ra、（CH 2)n0C(0)NRbr、（CH2)nNR br、（CH2) nNRdC(0)R\ (CH2)nNRdC(O)ORa, (CH2)nNRdC(O)NRbRc, (CH2)nNRdC(O)C(O)NRbR c, (CH2)nNRdC(S) R\ (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbR c, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2) nNRdS02R\ (CH2)nNRdSO2NRbR c, (CH2)nC(O)Ra, (CH2)nC(O)ORa, (CH2)nC(O)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2) nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nSO2Ra, (CH 2)nSO2NRbRc' CV6 烷基、Ch 卤代烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、（CH2) nC3_8 环烷基、（CH2) n3-8 元 杂环烷基、（CH2)nC6_1(l芳基和（CH 2)n5-10元杂芳基，其中所述CV6烷基、C2_ 6烯基、C2_6炔基、 (CH2)nC 3_8环烷基、（CH2)n3-8元...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·贾斯伯，F·马利克，D·T·威，
申请(专利权)人：赛特凯恩蒂克公司，J·R·贾斯伯，F·马利克，D·T·威，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。