麻痹性贝类毒素制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗人类或其它哺乳动物瘙痒症的麻痹性贝类毒素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】麻痹性贝类毒素 本专利技术涉及一种用于治疗人类或其它哺乳动物的麻痹性贝类毒素、包含该麻痹性 贝类毒素的药物组合物以及治疗方法。 瘙痒是皮肤病的主要症状，并且是全身性疾病的一个重要的皮肤表现。微小神经 照相技术已证实了专用慢传导无髓鞘神经元C的存在，其响应于组胺仅传递瘙痒（和温度 变化）一从而驳斥了瘙痒只是疼痛的温和形式（mild version)这一观点。这些神经元，其 仅相当于总数的约5%，也已显示出在慢性瘙痒性皮肤病中被选择性地激活。微小神经照相 术还证实了向丘脑传递瘙痒的对侧传输神经元包括1层脊髓丘脑束神经元的瘙痒具体子 类，从而证实了专门的神经元不仅在周围而且也在中枢中传递瘙痒。 瘙痒在病理生理学上可以分为4类： ?皮肤源性（pruritoceptive)-通常由炎症或其它可见的病理过程在皮肤中产 生，例如，疥疮、荨麻疹， ?神经性-响应于循环性致痒物质（致痒物质）如在胆汁郁积中，或者响应于椎管 内吗啡,而在中枢神经系统中产生， ?神经病理性-归因于中枢或外周神经系统的解剖损伤，例如，神经卡压、肿瘤， ?心理性，包括寄生虫妄想症。 对于治疗瘙痒，抗组胺药通常不太有效，除非这种瘙痒主要是由组胺介导的，例 如，荨麻疹，但是第一代Hl抗组胺药的镇静作用可能对慢性瘙痒症的其它情况有用。 皮质类固醇本质上不止痒，仅在缓解因皮肤炎症改变而发生的瘙痒方面有效。 窄谱紫外线B光疗法（311纳米）有益于源于大多数原因的全身瘙痒症，并且对晚 期肾衰竭的瘙痒症特别有用。 多虑平（Doxepin)(为三环化合物）是肾上腺素和去甲肾上腺素的突触后再摄取 (post-synaptic re-uptake)的一种非特异性抑制剂，并且是一种强有力的止痒剂，作为Hl 抗组胺药比其它任何可用的Hl拮抗剂具有更大的效力，并且被广泛用作抗抑郁药。起初应 规定低剂量服用，并且患有肝脏或心血管疾病的患者慎用。不应该突然撤药或与其它抗抑 郁药同时服用。存在肾衰竭的情况下也不用忌服，因而对这些患者非常有用。其通过肝细 胞色素 P450 3A途径代谢，因此不应该与大环内酯类抗生素或咪唑抗菌剂同时给药。 阿片类拮抗剂（opioid antagonist)，包括口服纳曲酮（naltrexone)，对部分患者 有效，尤其对患有胆汁郁积性瘙痒的患者有效。患有严重肝病的患者、对阿片类药物上瘾的 患者和接受阿片类镇痛药的患者忌用这类药物。对于因胆汁郁积而产生瘙痒的患者，阿片 类拮抗剂似乎引起戒断症状（withdrawal symptom)和体征，开始剂量应该低一些并逐渐加 量，以避免此类并发症。 布托啡诺（Butorphanol)(联合性的μ -受体拮抗剂和κ -受体激动剂）作为鼻 腔喷雾剂给药，在顽固性瘙痒的治疗上已经展示出相当大的希望。加巴喷丁（Gabapentin) (Y -氨基丁酸和抗惊厥药物的结构类似物）一直被认为是有效的止痒剂，并且已从血液 透析患者的至少1项双盲安慰剂对照试验中获得支持。其它可以尝试的药物包括：米氮平 (mirtazepine)、血清素3型受体拮抗剂、帕罗西汀（paroxetine)、选择性血清素再摄取抑 制剂（SSRI)和沙利度胺（thalidomide)。 钠通道阻滞剂利多卡因（Iidocaine)及其它局部麻醉剂被报道会引起副作用，包 括瘙痒和/或局部过敏反应。诸如局部奴佛卡因（Novocain)等其它Na通道阻滞剂也被报 道会引起变态反应，包括瘙痒。 从 Villamil, A. G.等人，The American Journal of Medicine (美国医学杂志） (2005) 118第1160-1163页已知，使用利多卡因治疗患有慢性胆汁郁积性肝病患者的瘙痒 症。对于该治疗，利多卡因通过静脉注射方式给药。 从US 2011/0086899 Al已知，使用螺-羟吲哚化合物通过口服给药治疗瘙痒症。 从 Roberson, D. P.等人在 Society for Neuroscience, Abstract Viewer and Itinerary Planner 的 2009 年第 39 卷中的 39th Annual Meeting of the Society for N 6111*〇8(^61?^，〇11。&8〇，比，旧六，0(^(*61'17仂21，2009(2009 年10月17日至21日美国伊利 诺伊芝加哥神经科学学会第39届年度会议）公开了 TRPVl介导的非透过性钠通道阻滞剂 QX-314到痒觉受器（pruric印tor)中的传输阻滞了瘙痒。然而，这需要TRPVl激动剂与 QX-314 -起共同应用。 从W02011/098539 Al已知，使用钠通道阻滞剂蛤蛘毒素及其衍生物用在治疗浅表 敏感性或触觉降低或者丧失的方法中。该申请公开了通过这种治疗，大大提高了浅表敏感 性，使得降低的或丧失的浅表敏感性或触觉至少部分恢复。 从WO 2010/111777 Al已知，使用河豚毒素半乳糖苷（galactopyranoside)治疗 瘙痒。 CN 1680382 A公开了使用河豚毒素作为止痒剂。 本专利技术要解决的问题是提供一种用于治疗人类或其它哺乳动物瘙痒症的另外的 物质和另外的药物组合物以及另外的方法，并且在受该治疗影响的神经所支配的区域中不 发生敏感性的丧失。 所述问题由权利要求1、11和18的主题内容来解决。本专利技术实施例为权利要求 2-10U2-17和19-21的主题内容。 本专利技术提供一种用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的麻痹性贝类 毒素（PSP)。所述PSP为蛤蛘毒素或由下述式（I)表示的三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤 (3, 4-propinoperhydropurine),本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的麻痹性贝类毒素(PSP)，其中所述PSP为蛤蚌毒素或由下述式(I)表示的三环3,4‑丙炔基全氢化嘌呤，其中，R1和R5独立地选自‑H和‑OH组成的群组；R2和R3独立地选自‑H，‑OSO3‑和‑SO3组成的群组；R4选自‑H、‑OH、‑OC(＝O)NH2、‑OC(＝O)NHSO3‑和‑OC(＝O)CH3组成的群组，或者，其中所述PSP为蛤蚌毒素或所述三环3,4‑丙炔基全氢化嘌呤的盐类。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.03.16 EP 12159932.8;2012.03.21 US 61/613,6011. 一种用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的麻痹性贝类毒素（PSP)，其中 所述PSP为蛤蛘毒素或由下述式（I)表示的三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤，其中，R1和R5独立地选自-H和-OH组成的群组；R2和R3独立地选自-H，-0S0 3_和-SO3组成的群组成选自-!1、-011、-0(：( = 0)順2、-0(：( = 0)順503-和-0(：( = 0)〇13组成的群组， 或者，其中所述PSP为蛤蛘毒素或所述三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤的盐类。2. 根据权利要求1所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP，其中 R2 和 R3 中任一个为-OSCV 或 R4 为-OC ( = 0) NHSO3'3. 根据权利要求1或2所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中的PSP， 其中所述三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤为新蛤蛘毒素、脱氨甲酰基蛤蛘毒素或膝沟藻毒素 (GTX)，特别为 GTX-I、GTX-2、GTX-3、GTX-4 或 GTX-5。4. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中所述PSP为其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体形 式，或为立体异构体的混合物，尤其是对映异构体或非对映异构体的混合物形式，所述PSP 为中性形式，酸或碱的形式，或为盐的形式，特别是生理上可接受的盐，或为溶剂化物形式， 尤其是水合物形式。5. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP,其中所述PSP为蛤蛘毒素、新蛤蛘毒素、脱氨甲酰基蛤蛘毒素或GTX,特别为GTX-1、 GTX-2、GTX-3、GTX-4或GTX-5,其中所述蛤蛘毒素、新蛤蛘毒素、脱氨甲酰基蛤蛘毒素或 GTX，特别为GTX-1、GTX-2、GTX-3、GTX-4、或GTX-5是以合成方法合成的或者从生物源中分 离出来的，特别是从蓝藻、甲藻或受污染的贝类中分离出来，尤其是从受链状亚历山大藻污 染的贝类中分离出来。6. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP,其中所述PSP为蛤蛘毒素、新蛤蛘毒素、脱氨甲酰基蛤蛘毒素或GTX,特别为GTX-1、 GTX-2、GTX-3、GTX-4 或 GTX-5,用量为 0? 01 ii g/ 天-1000 ii g/ 天，特别是 0? 1-100 ii g/ 天， 尤其是1_1〇 y g/天。7. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中所述PSP为三环3, 4-丙炔基全氢化嘌呤，其中所述三环3, 4-丙炔基全氢化嘌 呤是以合成方法合成的或者从生物源中分离出来的。8. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中，由于炎症性过程，由于昆虫叮咬，由于炎症性过程，特别是手术或康复所引起 的炎症性过程，由于感染过程，特别是病毒、细菌、真菌或朊病毒所引起的感染过程，由于传 递性瘙痒，由于系统性病变，特别是胆石症或者急性或慢性肾功能不全，由于任何过敏原接 触，由于烟草接触，特别是无烟烟草接触，由于化学品接触，或由于呼吸原因，所述瘙痒具有 皮肤源性性质、神经性性质、神经病理性性质、心理性性质。9. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中所述PSP用于单次使用或用于使用1-7天，用于多个治疗周期中，和/或用于慢 性治疗中。10. 根据前述权利要求中任一项所述的用于人类或其它哺乳动物的瘙痒症治疗方法中 的PSP，其中所述PSP通过以下方式使用：通过口服给药；通过注射，...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克斯·拉特曼，让·雅克·皮洛格特，吉米·斯特伯格，沃夫冈·万斯切特，康斯坦扎·西格拉，
申请(专利权)人：阿尔格尼斯有限公司，
类型：发明
国别省市：智利;CL