组织工程支架制造技术

本发明专利技术涉及模拟天然血管的生物力学行为的组织工程支架(TE支架)、自TE支架衍生的组织工程血管(TEBV)、及制作和使用TE支架和TEBV的方法。

【技术实现步骤摘要】
组织工程支架 本申请是申请日为2009年2月13日、申请号为200980113252· 2、专利技术名称为组 织工程支架的专利技术专利申请（PCT/US2009/034137)的分案申请。 专利
本专利技术涉及模拟天然血管的生物力学行为的组织工程支架，及其制作和使用方 法。 专利技术背景 血管组织工程中的一个主要难题是拥有与天然血管相称的合适的、长效的生物 力学特性的脉管移植物的构建。动脉置换引起特殊的挑战，原因在于所有血管共同的环 状加载，但是还有那些血管所要求的较高运转压力。经由多种合成和有机材料、不同构建 模态（例如静电纺织和铸造）及众多综合设计，研究人员已经着手这个难题。例如，已经 尝试使用供体移植物、天然成分、和合成成分的各种组合来创建血管移植物（参见例如 Zilla et al.，美国已公布的专利申请2005/0131520 ;Flugelman，美国已公布的专利申 请 2007/0190037 ;Shimizu，美国专利 6, 136, 024 ;Matsuda et al.，美国专利 5, 718, 723 ; 和Rhee et al.，美国专利5, 292, 802)。已经报告由聚酯型聚氨酯尿素（PEUU) (Courtney et al· (2006)Biomaterials. 27:3631-3638)和 PEUU/ 胶原（Guan et al. (2006)Cell Transplant. Vol. 15. Supp. 1 ;S17-S27)构成的其它支架展现组织样功能特性。然而，虽然 合成材料诸如Dacron? (对苯二酸乙二酯）和PTFE (Teflon)已经成功地用于大直径血管， 但是没有哪种合成材料已经成功地用于小直径（例如小于6mm内部直径）血管移植物。已 经发现由:(对苯二酸乙二酯）和PTFE构成的、具有小于5mm的内部直径的血管 移植物是临床上不可接受的，原因是急性血栓形成和慢性吻合和/或内层增生（Walpoth et al· (2〇〇5)Expert Rev. Med. Dev. 2 (6):647-51)。小直径血管移植物难以成功可部分地归因 于包括未能恰当地匹配体内力学特性在内的因素。 已经广泛表征了天然血管的生物力学特性。已经清楚它们对应力和应变的 响应是一项重要特征（Roach et al· (1957) Can. J.Biochem. Physiol. 35:681-690 ; Gosline&Shadwick(1998)American Scientist.86:535-541)。展现称作J 形曲线的 应力-应变曲线的材料是可能适合于在希望对应力和应变的力学响应类似天然血管的组 织工程支架（诸如血管支架）中使用的候选者。已经报告了自弹性蛋白、胶原、和合成 聚合物的混合物制造的各种制作支架的力学特性（Lee et al. (2007) J.Biomed. Mater. Res.A. , Dec 15 ；83(4):999-1008 ；Smith et al. (2008)Acta Biomater. Jan ；4 (1):58-66 ； Lelkes et al.美国已公布的申请No. 2006/0263417)。然而，仍然需要能够重演J形曲线 行为的组织工程支架，及制作此类支架的方法。本专利技术提供展现在天然血管中观察到的相同类型的对应力和应变的响应即J形 应力/应变曲线的组织工程支架，及其使用和制作方法。 专利技术概述本专利技术关注组织工程支架（tissue engineering scaffold)及其制作方法。 ----------- _]-方面，本专利技术提供制作包含两个或更多个不同管状元件（tubular element)的 组织工fe支架的方法。在一个头施方案中，该方法包括下述步骤：(a)提供第一管状元件， 其具有弹性体元件（elastomeric element)、外部表面、内部腔表面、和第一直径；(b)使^ =管状元件膨胀至第、二\直径；(c)在步骤（ b)的膨胀后的管状元件的外部表面上提供第二 管状元件，其具有抗拉元件（tensile element)、外部表面和内部腔表面；（d)粘合步骤（b) 的膨胀后的第一管状元件的外部表面与第二管状元件的内部腔表面；并 （e)缩小第一管状 元件的第二直径至步骤（a)的第一直径。在一个实施方案中，步骤（a)的第一管状元件和/或步骤（c)的第二管状元件是 通过静电纺织（electrospinning)而形成的。在另一个实施方案中，步骤（a)的第一管状 元件是通过在表面上静电纺织材料而形成的。在其它实施方案中，步骤 （c)的第二管状元 件是通过在膨胀后的第一管状元件的外部表面上静电纺织材料而形成的，或者是通过将成 形前的第二管状元件放置在膨胀后的第一管状元件的外部表面上而形成的。在又一个实施 方案中，步骤（a)的第一管状元件是通过静电纺织而形成的，而步骤 （c)的第二管状元件是 通过将成形前的第二管状元件放置在膨胀后的第一管状元件的外部表面上而提供的。在一个其它实施方案中，粘合（bonding)步骤（d)包括将第二管状元件的内部表 面粘附至膨胀后的第一管状兀件的外部表面。在另一个实施方案中，粘合步骤（d)是在膨 胀后的第一管状元件的外部表面上静电纺织第二管状元件之后实施的，或者是在将成形前 的第二管状元件放置在膨胀后的第一管状元件的外部表面上之后实施的，而且包括下述步 骤，将另一层材料应用在第二管状元件的外表面上以容许将第二管状元件夹心粘附在第一 管状元件和所述另一层材料之间。在另一个实施方案中，所述另一层是或含有用于形成第 一管状层相同类型的材料。在另一个实施方案中，上述步骤（c)的第二管状元件的外层或表面是波纹状 (corrugated)。在一个实施方案中，波纹状第二管状元件具有纤维网络，其中纤维方向是周 向取向的。在其它实施方案中，第三、第四、第五、等管状元件的外层或表面是波纹状，和/ 或具有纤维网络，其中纤维方向是周向取向的。在一些实施方案中，提供步骤（a)和/或提供步骤（C)包括在心轴（mandrel)上 静电纺织材料。在另一个实施方案中，提供步骤（c)包括将成形前的第二管状元件放置在 步骤（b)的膨胀后的第一管状元件上。在一个其它实施方案中，提供步骤（ a)包括在心轴 上静电纺织材料一形成第一管状元件，而提供步骤（c)包括将成形前的第二管状元件放置 在步骤（b)的膨胀后的第一管状元件上。 在其它实施方案中，别的管状元件的形成包括在心轴上静电纺织，或者将别的成 形前的管状元件放置在已有的管状元件层上。 在其它实施方案中，步骤（a)和（c)包括铸造（casting)技术。在一个其它实施 方案中，步骤（a)涉及使用与第一直径对应的铸件，而步骤（ c)涉及使用与第二直径对应的 铸件。在其它实施方案中，别的管状元件的形成包括铸造，诸如经由使用与大于或小于步骤 (c)第二直径的直径对应的铸件；和/或经由使用与大于或小于步骤（a)第一直径的直径 对应的铸件。 在所有实施方案中，本专利技术的方法可包括下述步骤，在第二管状元件结构内提供 抗拉元件连续体（continuum)或加劲（stiffening)连续体。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组织工程支架，其具有与天然血管的响应实质性相似的对应力和应变的力学响应，该支架包含(a)弹性体管状元件，其包含外部表面和内部腔表面；和(b)抗拉波纹状管状元件，其包含外部表面和内部腔表面，抗拉波纹状管状元件的内部腔表面与弹性体管状元件的外部表面接触，其中所述组织工程支架对应力和应变的力学响应特征在于J形应力/应变曲线。

【技术特征摘要】
2008.02.14 US 61/028,8601. 一种组织工程支架，其具有与天然血管的响应实质性相似的对应力和应变的力学响 应，该支架包含（a)弹性体管状元件，其包含外部表面和内部腔表面；和（b)抗拉波纹状管 状元件，其包含外部表面和内部腔表面，抗拉波纹状管状元件的内部腔表面与弹性体管状 元件的外部表面接触，其中所述组织工程支架对应力和应变的力学响应特征在于J形应力 /应变曲线。2. -种组织工程支架，其具有与天然血管的响应实质性相似的对应力和应变的力学响 应，该支架包含（a)弹性体管状元件，其包含外部表面和内部腔表面；和（b)抗拉波纹状管 状元件，其包含外部表面和内部腔表面，抗拉波纹状管状元件的内部腔表面与弹性体管状 元件的外部表面接触，其中该组织工程支架具有选自下述的至少一项： ⑴0· IMPa至0· 5MPa的周向管弹性模量1 ;和 (ii) 3. OMPa至6. OMPa的周向管弹性模量2。3. 权利要求2的组织工程支架，其中所述支架特征在于J形应力/应变曲线。4. 权利要求1-3中任一项的组织工程支架，其中所述抗拉波纹状管状元件包含纤维网 络，其中纤维方向是周向取向的。5. 权利要求4的组织工程支架，其中波纹轴线平行于支架的轴向。6. 权利要求1的组织工程支架，其中所述弹性体管状元件包含具有第一弹性模量的弹 性体成分且所述抗拉波纹状管状元件包含具有第二弹性模量的抗拉成分，所述第二弹性模 量大于第一弹性模量。7. 权利要求6的组织工程支架，其中所述第二弹性模量大于第一弹性模量至少一个数 量级。8. 权利要求1或2的组织工程支架，其中所述弹性体管状元件包含天然的弹性体成分。9. 权利要求1或2的组织工程支架，其中所述弹性体管状元件包含合成的弹性体成分。10. 权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：H斯科特拉波波特，杰弗里E菲什，小尼尔F罗宾斯，罗杰M艾莱甘，凯利I格思里，纳姆雷塔桑加，
申请(专利权)人：坦吉恩股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US