稳定的SNS-595组合物及其制备方法技术

公开了制备基本上纯的SNS-595物质的方法。也提供了包含基本上纯的并且基本上不含可见颗粒的SNS-595物质的组合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2010年09月03日、申请号为201080050160.7、名称为“稳定的SNS-595组合物及其制备方法”的专利技术申请的分案。 本申请要求于2009年9月4日提交的美国临时申请No.61/240,161的权益，该临时申请被整体并入本文作为参考。 1.专利
提供了制备基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸的方法，及包含该物质的组合物。 2.专利技术背景 化合物(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-甲氨基-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸具有如下的化学结构： 该化合物也被称为SNS-595或AG-7352。美国使用名委员会[The United States Adopted Names Council(USANC)]已对该化合物指定名称为“vosaroxin”。 SNS-595由于其抗肿瘤活性而闻名(参见，Tsuzuki等人，J.Med.Chem.，47:2097-2106，2004和Tomita等人，J.Med.Chem.，45:5564-5575，2002)。文献中已经提议了用SNS-595治疗多种癌症，而SNS-595已经展现出对多种癌细胞系和异种移植物的临床前活性。已经报道了该化合物的多种剂量方案。例如，参见美国专利申请公开号2005-0203120A1，2005-0215583A1，和2006-0025437A1，所有这些文献以其整体并入本文作为参考。SNS-595目前被用于临床试验的测试以评估其在人类癌症患者中的安全性和有效性，并且已经证实其在急性骨髓白血病和卵巢癌的治疗中的临床活性。 SNS-595可以通过本领域普通技术人员已知的技术来制备。参见，例如，美国专利号5,817,669，1998年10月6日公布；日本专利申请号平10-173986，1998年6月26日公开；WO2007/146335，2007年12月21日公开；Tsuzuki等人，J.Med.Chem.，47:2097-2106，2004；以及Tomita等人，J.Med.Chem.，45:5564-5575，2002，所有这些文献以其整体并入本文作为参考。 国际专利申请号WO2007/146335描述了合成SNS-595的示例性工艺。如方案1所示，该合成工艺通过中间体1，其在存在碱例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的情况下与化合物2反应，以形成化合物3。化合物3的酯基团随后被水解以产生SNS-595。 方案1 然而，方案1所描述的途径，典型地产生不希望的数量的杂质，即反应副产物，其很难从SNS-595药物物质和SNS-595药物产品中去除或移除。 尽管在SNS-595制备中存在某些副产物，减少药物物质和最终的药物产品中的这些杂质的量是很重要的。由于癌症患者经受显著的化学治疗和放射治疗并从而会具有衰弱的免疫系统，因此向这些患者递送具有高纯度特征的药物产品是很有利的。进一步，对于药物产品的静脉内或动脉内给药，所述药物产品的纯度和物理特征是很重要的，因为所述药物产品直接进入血流。 因此，仍需要制备基本上不含污染物的SNS-595的改进方法，从而以基本上纯的形式提供药物物质，其适合于配制成癌症治疗的药学产品，而不需要繁杂的纯化步骤。 3.专利技术概述 提供了可产生基本上纯的SNS-595物质的方法。另外，所述方法能放大为基本上纯的SNS-595物质的商业化生产。 在某些实施方式中，提供了制备基本上纯的SNS-595物质的方法，包括： (a)将化合物3 与第一水性碱反应，随后中和以获得初级SNS-595水合物； (b)将来自步骤(a)的初级SNS-595水合物脱水，且将脱水产物与第二水性碱反应，随后中和以获得次级SNS-595水合物；和 (c)将从步骤(c)获得的次级SNS-595水合物脱水，以获得基本上纯的SNS-595物质。 在一些情况下，可能需要使在步骤(c)获得的基本上纯的SNS-595物质与进一步的水性碱反应、中和、并然后脱水以进一步提升所述基本上纯的SNS-595产品的纯度。所述第一水性碱、第二水性碱和所述进一步的水性碱可以是相同或不同的。同样，中和步骤中使用的酸可以是相同或不同的。基本上纯的SNS-595物质通过上述用水性碱处理、中和和脱水的步骤的循环可以进行多次从而进一步纯化所述SNS-595物质，直到获得所需要的纯度水平的基本上纯的SNS-595物质。 在某些实施方式中，提供了制备基本上纯的SNS-595物质的方法，包括： (a)在N,N-二异丙基乙胺和水存在下，将化合物1 与化合物2 反应以获得基本上纯的化合物3 和 (b)将化合物3与水性碱反应以形成基本上纯的SNS-595物质。 在某些实施方式中，本文提供了包含基本上纯的SNS-595物质的组合物，其中在生成所述组合物时，所述基本上纯的SNS-595物质包含以所述基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.01％的化合物4 在某些实施方式中，本文提供了包含基本上纯的SNS-595物质的组合物，其中在生成所述组合物时，所述基本上纯的SNS-595物质包含以所述基本上纯的SNS-595物质的总重量计大约0-0.02％的化合物5 在某些实施方式中，提供了包含SNS-595和水的组合物，其中每10mL所述组合物中存在大约100mg SNS-595，其中所述组合物基本上没有可见的颗粒，并且其中所述组合物在例本文档来自技高网...

【技术保护点】
基本上纯的(+)‑1,4‑二氢‑7‑[(3S,4S)‑3‑甲氧基‑4‑(甲氨基)‑1‑吡咯烷基]‑4‑氧‑1‑(2‑噻唑基)‑1,8‑二氮杂萘‑3‑羧酸物质，其包含(+)‑1,4‑二氢‑7‑[(3S,4S)‑3‑甲氧基‑4‑(甲氨基)‑1‑吡咯烷基]‑4‑氧‑1‑(2‑噻唑基)‑1,8‑二氮杂萘‑3‑羧酸或其盐或溶剂化物，和以所述基本上纯的(+)‑1,4‑二氢‑7‑[(3S,4S)‑3‑甲氧基‑4‑(甲氨基)‑1‑吡咯烷基]‑4‑氧‑1‑(2‑噻唑基)‑1,8‑二氮杂萘‑3‑羧酸物质的总重量计0‑0.02％的化合物4，并且其中所述基本上纯的(+)‑1,4‑二氢‑7‑[(3S,4S)‑3‑甲氧基‑4‑(甲氨基)‑1‑吡咯烷基]‑4‑氧‑1‑(2‑噻唑基)‑1,8‑二氮杂萘‑3‑羧酸物质包含以所述基本上纯的(+)‑1,4‑二氢‑7‑[(3S,4S)‑3‑甲氧基‑4‑(甲氨基)‑1‑吡咯烷基]‑4‑氧‑1‑(2‑噻唑基)‑1,8‑二氮杂萘‑3‑羧酸物质的总重量计少于1.0％的任何其他独立化合物。

【技术特征摘要】
2009.09.04 US 61/240,1611.基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-
4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸物质，其包含(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-
3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其
盐或溶剂化物，和以所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨
基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸物质的总重量计0-
0.02％的化合物4，并且
其中所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷
基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸物质包含以所述基本上纯的(+)-1,4-
二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮
杂萘-3-羧酸物质的总重量计少于1.0％的任何其他独立化合物。
2.包含权利要求1的基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-
(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸物质的组合物。
3.权利要求2的组合物,其中所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-
[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-
羧酸物质还包含以所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨
基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸物质的总重量计0-
0.02％的化合物5
4.权利要求3的组合物，其中所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-
[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-

\t羧酸物质包含以所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-
1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸物质的总重量计合计0-
0.03％的化合物4和化合物5。
5.权利要求2的组合物,其中所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-
[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-
羧酸物质包含以所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-
1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸物质的总重量计0-0.01％
的化合物4。
6.权利要求2的组合物，其为水溶液。
7.权利要求6的组合物,其中所述组合物进一步包含足以使该溶液
pH为2.5的甲磺酸。
8.权利要求2的组合物,其中所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-
[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-
羧酸物质还包含以所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨
基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮杂萘-3-羧酸物质的总重量计0-0.1％
的化合物7
9.权利要求2的组合物，其为水溶液，其中所述基本上纯的(+)-1,4-
二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-(甲氨基)-1-吡咯烷基]-4-氧-1-(2-噻唑基)-1,8-二氮
杂萘-3-羧酸物质还包含以所述基本上纯的(+)-1,4-二氢-7-[(3S,4S)-3-甲氧基-4-

【专利技术属性】
技术研发人员：安那塔·苏达卡尔，杰夫·雅各布，艾哈迈德·哈沙什，肖恩·里奇，程恒琴，
申请(专利权)人：逊尼希思制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US