本发明专利技术涉及一种纳米复合温敏凝胶剂及其应用。将抗肿瘤活性物质包裹制备纳米粒，再加入温敏高分子材料，制成纳米复合温敏凝胶剂。所述的聚合物为mPEG-PLGA、mPEG-PLGA-PLL或者上述共聚物再连接肿瘤靶向基团人表皮生长因子EGF，抗肿瘤活性物质为替莫唑胺、紫杉醇或它们的混合物，本发明专利技术制备方法简便，适于大规模生产，特别适应于制备可生物降解、缓控释、主动靶向、运送活性物质、抗肿瘤的药物，尤其适合制备抑制脑部肿瘤术后复发的药物。
【技术实现步骤摘要】
一种纳米复合温敏凝胶剂及其应用
本专利技术属于靶向递送药物载体和应用领域，特别涉及一种纳米复合温敏凝胶剂及 其在脑部肿瘤术后复发的应用。
技术介绍
实体肿瘤一般都可实现手术切除，但切除后的复发现象很严重。在临床上术后普 遍使用化疗、放疗等方式可有效抑制肿瘤复发，但存在着一些严重的问题。一个主要的问题 是化疗药物普遍缺乏选择性，导致严重的剂量依赖性毒副作用的产生，极大地限制了化疗 药物的临床治疗效果。使用介入的方式可缩小药物的影响范围，提高药效。但由于药物在 体内的代谢和排泄，病灶部位的有效浓度维持时间短，药物也不可避免的分布到正常组织 中发生毒副反应。多次介入给药也存在病人顺应性差的问题。此外，化疗药物的多次使用 也常导致肿瘤耐药性的产生。 因此，抑制肿瘤复发的药物制剂应具有：1)在肿瘤部位具有较高分布，2)克服肿 瘤耐药性，3)可控释放的性质。 近几十年来，纳米递送载体由于其独特的优势，能有效的提高治疗效果，而备受国 内外关注。与普通化疗制剂相比，可以在一定程度上提高药物在靶器官的分布，降低药物的 毒副作用，延迟药物在体内的代谢，改善治疗效果。许多像聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸等生 物降解材料已经广泛的被用做药物、基因和成像试剂的递送载体，取得了一定的效果。 给药系统的靶向能力是将活性物质准确递送至靶点的关键，人表皮生长因子 (EGF)是一种有效的靶向分子，众多实验已经证实其对肿瘤新生血管具有很好的靶向效果。 将纳米粒采用靶向基团修饰后，靶向基团可以与靶点特异性结合，具有受体介导的靶向给 药系统形成的主动靶向效应，使抗肿瘤药物比较准确送到肿瘤细胞中，实现恶性肿瘤的靶 向治疗。 本课题组运用聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸共聚物mPEG-PLGA (Hyun H, Yang JC, Kim MS, Lee HB, Khang G. Synthesis of methoxy poly(ethylene glycol)/ polyesters diblock copolymers and evaluation of micellar characterization as drug carrier. P0LYMER-K0REA，2006, 30(6) :464-470)，以及自主设计合成的聚乙二醇单甲 醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸（mPEG-PLGA-PLL)，以及它们连接EGF靶向基团的聚合物 mPEG-PLGA-EGF、mPEG-PLGA-PLL-EGF (段友容，孙颖，刘培峰，于晖，亓雪莲，王琪，陈晓炎，李 晓昱。聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸纳米递送系统、制备方法及应用。授权公告 号：CN 101732723B)，制备包裹抗肿瘤药物的纳米粒，具有较好的抗肿瘤效果。 由于纳米粒通过胞吞或胞饮形式被细胞摄取，因此能够避免细胞膜上外排蛋白对 小分子药物的外排作用，能够在一定程度上克服肿瘤细胞耐药性。 对于静脉给药的靶向药物制剂来说，药物的全身分布和毒副作用仍然不可完全避 免。将靶向药物制剂与介入治疗相结合，将大大提高药物在病灶部位的分布，并减轻全身毒 副作用。 温敏高分子材料是一类随外界温度变化，其水溶液可发生溶液-凝胶转变的材 料。在药剂学中利用这个性质可在体内形成原位凝胶以达到在给药部位的缓释效果，或在 体外固化增加制剂稳定性等。泊洛沙姆是一类生物相容性好，并广泛应用的温敏材料，FDA 已批准用于人血管内给药。在温度升高时，其水溶液可转变成水凝胶，在体内通过降解和溶 蚀来控制药物释放的速度，起到缓释贮库的作用。聚丙烯酰胺类及其与丙烯酸酯类的共聚 物也是研究较为广泛的温敏聚合物，在温度升高时，其水溶液形成网状凝胶结构，通过温度 变化和骨架内的渗透控制药物的释放速度。羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠等也 具有类似的反向温敏性。 当肿瘤复发时，若不能施行手术，则需迅速控制其发展，这就需要抗肿瘤药物的迅 速释放达到较高的局部浓度。原位凝胶和聚合物纳米粒对药物的缓释都是通过聚合物的缓 慢降解、溶解以及药物在基质中的低速Fick扩散的形式。低频超声能通过组织吸收及反射 形成热能，具有温热效应；超声振荡使组织不断收缩与伸张，具有机械效应。一方面，超声波 能增加纳米粒中聚合物基质的降解性和渗透性，从而加快药物释放。另一方面，超声波能使 凝胶中的冻结水含量增加以及胶凝温度升高，冷冻水构成的水通道增多导致药物Fick扩 散速度加快，胶凝温度升高意味着凝胶更容易溶蚀而释药。也就是说，纳米粒和凝胶中药物 的释放以通过超声波处理来加速。 将纳米技术、介入手段、温敏技术和低频超声技术联合，恰好能够满足1)在肿瘤 部位具有较高分布，2)克服肿瘤耐药性，3)可控释放三个要求。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种纳米复合温敏凝胶剂及其用途，可以用于 抗肿瘤药物的制备。该纳米复合温敏凝胶剂适合于肌肉注射、皮下注射、皮内注射、瘤内注 射、瘤旁注射等方式；尤其适合用于抑制脑部肿瘤术后复发；制备方法简便，适于大规模生 产。 本专利技术的纳米复合温敏凝胶剂是采用聚合物包裹抗肿瘤活性物质制成纳米粒，再 加入温敏高分子材料，制成纳米复合温敏凝胶剂。所述的纳米粒的平均粒径在l〇-l〇〇〇nm, 优选30-900nm。所述的聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚-(乳酸-羟基乙酸）共聚物 mPEG-PLGA、聚乙二醇单甲醚-聚-(乳酸-羟基乙酸）共聚物连接聚赖氨酸后的共聚物 料mPEG-PLGA-PLL或者上述共聚物再连接肿瘤靶向基团；肿瘤靶向基团与聚乙二醇单甲 醚-聚_(乳酸-羟基乙酸）共聚物mPEG-PLGA或肿瘤靶向基团与聚乙二醇单甲醚-聚-(乳 酸-羟基乙酸）共聚物连接聚赖氨酸后的共聚物料mPEG-PLGA-PLL的摩尔比为0?1 :1。 所述的抗肿瘤活性物质为替莫唑胺、紫杉醇或它们的为混合物；所述的纳米粒中 抗肿瘤活性物质的重量百分含量为0.001-5% ; 所述的纳米粒在复合凝胶中的重量和体积比的含量为0. 001_2g/100ml凝胶剂。 如由高分子聚合物mPEG-PLGA或其连接EGF的靶向材料作为载体，包裹抗肿瘤活 性物质替莫唑胺，制成纳米粒，再加入温敏高分子材料，制成纳米复合温敏凝胶剂。 本专利技术的纳米复合温敏凝胶剂中，所述的mPEG-PLGA和mPEG-PLGA-PLL中，mPEG的 分子量为1000-10000, PLGA的分子量为5000-50000, PLL的分子量为1000-10000。 所述靶向基团为人表皮生长因子EGF。 所述的抗肿瘤活性物质中替莫唑胺和紫杉醇的重量比为0:1?1:0,优选为 4:1-150:1。 所述的抗肿瘤活性物质中替莫唑胺和紫杉醇的重量比为4:1?150:1。 所述温敏高分子材料为泊洛沙姆、聚N-异丙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺与 甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的共聚物中的一种或几种；所述温敏高分子材料为普朗尼克 F-127、F-68和羟丙基甲基纤维素的组合物（权利要求书中描述）；其中F-127的含量为 15-20g/100ml凝胶剂，F-68的含量为0. 001-lg/100ml本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种纳米复合温敏凝胶剂，其特征在于：聚合物包裹抗肿瘤活性物质制成纳米粒，再加入温敏高分子材料，制成纳米复合温敏凝胶剂，所述的聚合物为聚乙二醇单甲醚‑聚‑(乳酸‑羟基乙酸)共聚物mPEG‑PLGA、聚乙二醇单甲醚‑聚‑(乳酸‑羟基乙酸)共聚物连接聚赖氨酸后的共聚物mPEG‑PLGA‑PLL或者上述共聚物再连接肿瘤靶向基团；肿瘤靶向基团与聚乙二醇单甲醚‑聚‑(乳酸‑羟基乙酸)共聚物mPEG‑PLGA或聚乙二醇单甲醚‑聚‑(乳酸‑羟基乙酸)共聚物连接聚赖氨酸后的共聚物料mPEG‑PLGA‑PLL的摩尔比为0～1：1；所述的抗肿瘤活性物质为替莫唑胺、紫杉醇或它们的为混合物；所述的纳米粒中抗肿瘤活性物质的重量百分含量为0.001‑5％；所述的纳米粒在复合凝胶中的重量和体积比的含量为0.001‑2g/100ml凝胶剂。
【技术特征摘要】
1. 一种纳米复合温敏凝胶剂，其特征在于：聚合物包裹抗肿瘤活性物质制成纳米 粒，再加入温敏高分子材料，制成纳米复合温敏凝胶剂，所述的聚合物为聚乙二醇单甲 醚-聚_(乳酸-羟基乙酸）共聚物mPEG-PLGA、聚乙二醇单甲醚-聚-(乳酸-羟基乙酸） 共聚物连接聚赖氨酸后的共聚物mPEG-PLGA-PLL或者上述共聚物再连接肿瘤靶向基团；肿 瘤靶向基团与聚乙二醇单甲醚-聚_(乳酸-羟基乙酸）共聚物mPEG-PLGA或聚乙二醇单 甲醚-聚_(乳酸-羟基乙酸）共聚物连接聚赖氨酸后的共聚物料mPEG-PLGA-PLL的摩尔 比为0?1 :1 ; 所述的抗肿瘤活性物质为替莫唑胺、紫杉醇或它们的为混合物；所述的纳米粒中抗肿 瘤活性物质的重量百分含量为〇. 001-5% ; 所述的纳米粒在复合凝胶中的重量和体积比的含量为〇. 001_2g/100ml凝胶剂。2. 根据权利要求1所述的纳米复合温敏凝胶剂，其特征在于所述的mPEG-PLGA和 mPEG-PLGA-PLL 中，mPEG 的分子量为 1000-10000, PL...
【专利技术属性】
技术研发人员：段友容，王怡，沈鸣，王意达，徐媛媛，汪晓虹，滕延微，张祥宇，孙颖，
申请(专利权)人：上海市肿瘤研究所，复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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