包含PCL的微粒及其用途制造技术

本发明专利技术涉及制备包含PCL的微粒的方法，涉及可通过所述方法获得的微粒，涉及由此获得的凝胶并涉及该凝胶的多种用途，例如用于制备用于治疗皮肤异常或皮肤毁损，和/或用于控制膀胱功能，和/或用于控制胃反流，和/或用于治疗勃起功能障碍，和/或用于治疗声带的药剂。该凝胶还可以用于美容应用。

【技术实现步骤摘要】
包含PCL的微粒及其用途专利
本专利技术涉及用于制备包含聚(ε-己内酯)或聚己内酯PCL的微粒的方法，涉及该微粒，涉及生物可降解的可注射凝胶并涉及该凝胶的多种用途。专利技术背景随着年龄的增长和/或作为某些疾病的后果，包括肌肉和脂肪的人体软组织会减少，影响外貌和/或减少功能。例如，诸如控制膀胱功能和胃反流的控制许多人体自主功能的括约肌随着年龄或疾病而减少。已经开发了诸如可注射牛胶原的多种医用填充剂。这种填充剂具有多种主要与过敏风险有关的缺陷，以及由克雅氏病(KreutzfeldJacob’sdisease)引起的威胁。作为可注射牛胶原的替代品，已经开发了其它填充剂，例如包含聚合物微粒的微粒悬浮液或乳液的植入物，该聚合物包含乳酸和/或乙醇酸重复单元(US2003/093157或WO98/56431)。然而，这些专利申请中的每一个所公开的填充剂均具有多种缺陷：由于最终产品的构造，包含这样的填充剂的凝胶的混合和流动性能(即流动注射能力)不是最佳的。因此仍然需要缓慢地再吸收的生物可降解的医用或美容植入物，其在人体内不会引起任何不期望的反应，并且由于基本上为球形的微球在注射时避免聚集、堵塞针孔和形成结节，而具有优良的诸如流动性能的性能。
技术实现思路
本专利技术人出人意料地发现，可以以高效且快速的方法获得具有优良的诸如流动性能的性能的微球，其中使用粘度较高且包含增溶的PCL及表面活性剂的初始混合物。该方法的每个特征均在本文中详尽描述。方法在第一方面中，本专利技术涉及制备包含聚(ε-己内酯)(PCL)的微粒的方法，其中该方法包括如下步骤：a1)将PCL聚合物增溶，随后将增溶的PCL聚合物与包含表面活性剂的液体混合，所述液体的粘度为约1cP至约400.000cP，b)由在a1)中得到的溶液形成包含PCL的微粒。在第二方面中，本专利技术涉及制备包含聚己内酯(PCL)的微粒的方法，其中该方法包括如下步骤：a2)将PCL聚合物增溶在二氯甲烷(DCM)和/或基本上纯净的吐温中，b)由在a2)中得到的溶液形成包含PCL的微粒。在一优选实施方案中，本专利技术包括根据以上定义的两方面的方法：该方法为其中在步骤a)中，将PCL聚合物增溶在DCM和/或基本上纯净的吐温中，随后将所述增溶的PCL聚合物与包含表面活性剂的液体混合，所述液体的粘度为约1cP至约400.000cP。随后作为步骤b)，由在a)中得到的溶液来形成包含PCL的微粒。步骤a)本专利技术方法的第一步骤a)包括增溶步骤或由增溶步骤组成或为增溶步骤。步骤a2)本专利技术方法的第一步骤由增溶步骤组成或为增溶步骤：将PCL聚合物增溶在二氯甲烷(DCM)和/或基本上纯净的吐温中，因此，取决于包含本文随后定义的微粒的凝胶的预期应用，本专利技术人发现当制备具有中低分子量的微粒时，并且由于没有有机溶剂，基本上纯净的吐温的使用特别有吸引力。中低分子量是指分子量为约1.000Mn至约50.000Mn(数均分子量)，更优选为约1.000Mn至约40.000Mn，更优选为约5.000Mn至约40.000Mn，更优选为约1.000Mn至约30.000Mn，更优选为约10.000Mn至约30.000Mn，更优选为约20.000Mn至约30.000Mn，并且最优选为约1.000Mn至约30.000Mn。因此，在本专利技术的第二方法中，提供了三种优选的方法：一种是使用DCM，其适于提供具有中低分子量或中高分子量的微粒。中高分子量是指分子量优选为约30.000Mn至约500.000Mn，更优选为约40.000Mn至约150.000Mn，更优选为约40.000Mn至约150.000Mn，甚至更优选为约40.000Mn至约100.000Mn。另一优选的方法使用基本上纯净的吐温，所述方法适于获得具有中低分子量的微粒。最后，第三种方法使用DCM与基本上纯净的吐温的组合。基本上纯净的吐温优选指至少80％的吐温，或至少90％的吐温，或大约100％的吐温。吐温是一类表面活性剂，其为聚氧乙烯失水山梨糖醇的酯。可以使用吐温20、40、60或80。当在步骤a2)中使用基本上纯净的吐温时，优选在接近PCL的熔融温度或高于该温度下进行该增溶步骤。该温度接近于PCL的熔融温度。该温度优选为约50℃至约90℃，或约60℃至约90℃，更优选为约60℃或约80℃。如果已经在步骤a2)中使用了DCM，为了获得包含微粒的液体，将在a2)中得到的溶液随后加入到包含表面活性剂的液体中。表面活性剂或张力活性剂(tensoactiveagent)是在溶液中降低表面张力的化学剂，使得能够形成稳定的小颗粒。表面活性剂在微粒形成过程中会稳定微粒。合适的表面活性剂包括但不限于甲基纤维素(MC)、聚乙烯醇(PVA)、诸如聚氧乙烯失水山梨糖醇的聚山梨醇酯或PluronicsTM，优选聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯，优选聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80(TM))、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(吐温60(TM))和聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯(吐温20(TM))，并且甚至更优选聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80(TM))。在优选的实施方案中，表面活性剂不是诸如EP1872803或US2003/0157187所述的聚乙烯醇(PVA)的生物相容性有限的表面活性剂。由于MC的生物相容性，MC为其中最优选的表面活性剂。因此，预期采用DCM和随后的MC作为表面活性剂的方法比采用DCM和随后的PVA作为表面活性剂的方法更有效：由于MC的生物相容性，在方法的最后阶段不需要彻底洗涤所形成的微粒以除去表面活性剂。优选为包含表面活性剂的液体或凝胶液体的液体优选定义为粘度为约1cP至约400.000cP的液体，或粘度为约10cP至约100.000cP的液体，或粘度为约50cP至约100.000cP的液体，或粘度为约75cP至约50.000cP的液体，或粘度为约100cP至约50.000cP的液体，或粘度为约100cP至约1.000cP的液体，或粘度为约75cP至约1.000cP的液体。其粘度最优选为约75cP至约300cP。粘度优选在室温或将PCL增溶的温度下测定。在优选实施方案中，加入的表面活性剂MC的浓度更优选为约0.01w/w％至约5.0w/w％，更优选为约0.1w/w％至约5.0w/w％，更优选为约0.5w/w％至约2.5w/w％，最优选为约1.0w/w％。可商购具有不同分子量的多种类型的MC：(Mn＝14000、Mn＝41000、Mn＝63000或Mn＝88000)。优选使用分子量为Mn＝63000的MC。在优选实施方案中，优选使用约1.0w/w％的MC(Mn＝63000)。使用如此高浓度的MC对于该方法的效率和所形成的微粒的特性来说具有吸引力：初始MC溶液的粘度很高(100cP至120cP)。我们惊奇地发现将大体积的PCL的DCM浓溶液加入粘性MC溶液中能够相当快地完成(少于1分钟)，并且结果所得到的混合物的粘度也相当高。所得到的混合物的粘度大约与MC溶液的粘度相同。强力搅拌导致微粒的形成，该微粒如本文随后所确定的那样基本上为球形。PCL在DCM中的浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚己内酯均聚物微粒，其具有至少如下特性：i)直径为5至200μm，ii)密度、形态和组成均匀，iii)球形微球，iv)表面光滑。

【技术特征摘要】
2007.07.26 EP 07113251.8;2007.07.26 US 60/952,0561.聚己内酯均聚物微粒，其具有至少如下特性：i)直径为5至200μm，ii)密度、形态和组成均匀，iii)球形微球，iv)表面光滑。2.如权利要求1所述的聚己内酯均聚物微粒，其中所述微粒的直径分布为25μm至75μm。3.生物可降解的可注射凝胶，包含如权利要求1或2所述的聚己内酯均聚物微粒以及载体。4.如权利要求3所述的凝胶，其中还存在活性成分。5.如权利要求4所述的凝胶，...

【专利技术属性】
技术研发人员：亨德里克斯·苏普尔，保罗·维拉姆·米因南，皮尔特·杰勒德·齐尔斯特拉，德克·韦比·格里杰玛，
申请(专利权)人：亚克蒂斯IP有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL