用于治疗神经系统病症的组合物技术方案

本发明专利技术涉及包含DHA、EPA、LA和GLA的组合物。所述组合物可还包含其他ω-3PUFAs、MUFAs、SFAs、γ生育酚、维生素A和维生素E。组合物可用于治疗神经系统病症。组合物被长期施用，以预防和/或治疗多发性硬化(MS)和其他退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经系统病症的组合物相关申请本申请要求2011年3月29日提交的美国临时申请N0.61/469，081的优先权，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
本申请涉及治疗神经系统病症，即神经退行性疾病、自身免疫疾病和多发性硬化的新颖配制物。技术背景神经系统疾病是中枢神经系统或外周神经系统的功能障碍。其可以呈现许多形式，例如神经细胞的退化、自身免疫疾病和多发性硬化。自身免疫疾病由抗体或活化的淋巴细胞(T-细胞)引起,所述抗体或活化的淋巴细胞攻击生产它们的同一哺乳动物的分子、细胞或组织。来自外周血的活化的T细胞进入中枢神经系统(CNA)中，随后活化脑实质内静脉周区域的巨噬细胞，通过炎症过程形成所谓的多发性硬化(MS)斑块(病灶)。B细胞反映了异常的T-细胞免疫性，但是也对免疫调节和脑破坏具有直接影响。B-细胞分泌白介素-6 (IL-6)、白介素-10 (IL-10)、肿瘤坏死因子(TNF_a)和趋化因子。B-细胞在MS中表达高水平的共刺激分子(CD80)。因此，它们是有效的抗原呈递细胞(APC)，因为它们剧烈地集中针对特定的抗原。新的观点指出少突胶质细胞凋亡(退化)是伴随着小胶质细胞活化的原发事件。MS中涉及的重要病理学机制包括免疫介导的炎症、氧化应激和兴奋性中毒。这些机制可均促成少突胶质细胞和神经损伤和甚至细胞死亡，从而促进疾病进展。多发性硬化(MS)是CNS的一种慢性脱髓鞘性(demyelinating)和退行性疾病,其攻击年龄20到40岁的相对年轻的患者。所有MS病例中约85%以这一疾病的复发-缓解型(relapsing-remitting type)开始。CNS的髓鞘形成细胞-少突胶质细胞是MS发病机制中的靶细胞。目前，MS的确切病因学是未知的，但T-细胞和巨噬细胞被认为通过多种机制涉及脱髓鞘作用。对患有MS的大部分人而言，疾病缓慢进展，伴有一系列不可预测的复发(神经学症状的攻击)。但是对一些而言，疾病的进展是迅速的。复发通常导致增长和严重的残疾，例如行走损伤、肌肉虚弱、语言损伤或视觉损伤和许多其他残疾。大于50%的复发性MS患者会在疾病开始10到15年后最终发展成严重的残障。目前不存在能够赋予延长的MS缓解的药物或其他疗法。目前的治疗剂(干扰素、醋酸格拉替雷、芬戈莫德(ingolimod))仅部分有效。现存疗法的长期有益效果是不确定的，并且据报道常有有害的副作用。例如，单克隆抗体如Tysa bri?与死亡相关。因此，对治疗MS和其他神经退行性疾病的安全和有效的途径存在确切的需求。
技术实现思路
在一个实施方式中，本专利技术涉及以某一比例的高剂量的特定多不饱和脂肪酸(即ω-3( 二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))，和ω-6(亚油酸(LA)和、亚麻酸(GLA)))导致细胞膜中必需脂肪酸含量正常化的用途。更具体地，本专利技术涉及EPA、DHA、LA和GLA的组合。另外，组合物可还包含维生素E、Y -生育酚和/或维生素A。在另一个实施方式中，本专利技术包括使用前述配制物治疗患有神经退行性疾病、自身免疫疾病和MS的人受试者。在一个实施方式中，所述方法利用用前述配制物进行的4到6个月的预治疗阶段，来校准患者的饮食并使感兴趣的细胞膜正常化。在另一实施方式中，本专利技术是液体口服药物组合物，包含:(a)长链多不饱和脂肪酸(PUFA)级分，其包含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸(LA)和Y亚麻酸(GLA)；(b) 一种或多种其他co-3PUFAs (如下文所述)；和(c) 一种或多种单不饱和脂肪酸(MUFA)。组合物可还包含饱和脂肪酸(SFA)和选自由维生素A、维生素E和Y -生育酚组成的组的维生素。EPA可以约500mg到约5000mg的量存在。DHA可以约1000mg到约12000mg的量存在。LA可以约1000mg到约10600mg的量存在。GLA可以约1000mg到约16000mg的量存在。在另一实施方式中，EPA和DHA和其他ω-3脂肪酸以甘油三酯的结构形式施用，以增强小肠的吸收。例如，单不饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸(PUFAs)和Y-生育酚组合施用，以增强髓鞘再生 。其他目的、特征和优点将在下文的详细说明中公开，部分可由说明书阐明，或者可通过实施本文公开的实施方式而知晓。这些目的和优点会通过书面说明书及其权利要求书中公开的方法和组合物而被认识和获得。【附图说明】图1是进入基线(entry baseline)上常规治疗与无治疗相比的总研究人群图。图2是进入基线上常规治疗与无治疗相比的全时间研究人群(all time on studypopulation)图。图3是研究结束时常规治疗与无治疗相比的意向性治疗(intention to treat,ITT)人群图。图4是全时间研究人群的进入前24个月复发与进入后24个月复发相比的图，数字22、27、16和20表示基线之前两年期间各组的复发数。数字17、8、13和25表示进入基线之后(进行治疗)两年期间各组的复发数。图5是进行治疗的0-12个月和12-24个月阶段期间B组与安慰剂相比的复发数的图；B组中每个阶段报道了 4起复发，但是安慰剂组中每个阶段分别报道了 10起和15起复发。图6是C组的图，展示进行治疗阶段期间复发的散布和频率(复发/月)。图7是B组的图，从进入基线直至研究完成每6个月阶段的复发数，对比进入前两年阶段报道的27次复发。图8是A组的图，展示进行治疗阶段期间复发的散布和频率(复发/月)。图9是B组的图，展示进行治疗阶段期间复发的散布和频率(复发/月)。图10是进行治疗阶段每组每6个月的复发图。每组各列集合的第一列表示进行治疗的O到6个月阶段期间的复发数；每组各列集合的第二列表示进行治疗的7到12个月阶段期间的复发数；每组各列集合的第三列表示进行治疗的13到18个月阶段期间的复发数，每组各列集合的第四列表示19到24个月阶段期间的复发数。图11是对全时间研究人群而言，基线上的年复发率(ARR) XlO (进入前2年阶段的ARR)与进行治疗的每6个月阶段的ARR相比的图。各列集合的第一列表示A组的ARR ;各列集合的第二列表示B组的ARR ;各列集合的第三列表示C组的ARR ;各列集合的第四列表示D组(安慰剂)的ARR。图12是对全时间研究人群而言不同时间窗口上B组与安慰剂相比的ARR xlO的图。各列集合的第一列表不B组。图13是每种治疗手段的全时间研究人群的残疾进展(每个月的平均EDSS)。采取残疾进展轴时，最上面一条线表示A组(在2.65开始并且到3.3平均EDSS处结束)，然后是B组的线(在2.4开始并且在2.7平均EDSS处结束)，然后是D组(安慰剂)的线(在2.16开始并且在3.33平均EDSS处结束)，最下面的线表示C组，其在2.11开始并且在2.72平均EDSS处结束。图14是全时间研究人群残疾持续进展的Kaplan Meier图。从最上面代表安慰剂的线开始，然后是代表A组的线，然后是代表C组的线，最后是代表B组的线，仅10%的累积残疾进展。图15是全时间研究人群的累积性百分比EDSS进展与时间相比的Kaplan Meier图。最上面一条线代表D组(安慰剂)，然后是C组，然后是A组本文档来自技高网...

【技术保护点】
液体口服药物组合物，包含：长链多不饱和脂肪酸(PUFA)级分，其包含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸(LA)和γ‑亚麻酸(GLA)；一种或多种其他ω‑3PUFAs；和一种或多种单不饱和脂肪酸(MUFA)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.29 US 61/469,0811.液体口服药物组合物，包含: 长链多不饱和脂肪酸(PUFA)级分，其包含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸(LA)和Y-亚麻酸(GLA)； 一种或多种其他o-3PUFAs ;和 一种或多种单不饱和脂肪酸(MUFA)。2.根据权利要求1所述的组合物，还包含饱和脂肪酸(SFA)。3.根据权利要求1所述的组合物，还包含选自下组的维生素，所述组由维生素A、维生素E和Y-生育酚组成。4.根据权利要求1所 述的组合物，其中所述EPA以约500mg到约5000mg的量存在。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述DHA以约1000mg到约12000mg的量存在。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述LA以约1000mg到约10600mg的量存在。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述GLA以约1000mg到约16000mg的量存在。8.根据权利要求1所述的组合物，还包含Y-生育酚。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述Y-生育酚以约IOOmg到约3000mg的量存在。10.根据权利要求1所述的组合物，还包含β-胡萝卜素。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述β-胡萝卜素以约0.1mg到约5mg的量存在。12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述单不饱和脂肪酸选自下组，所述组由18:I (油酸)、20:1 ( 二十碳烯酸)、22:1 ( 二十二碳烯酸)、24:1 ( 二十四碳烯酸)及其混合物组成。13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述SFA选自下组，所述组由16:0(棕榈酸)和18:0 (硬脂酸)及其混合物组成。14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述其他《-3PUFA选自下组，所述组由18:3(α-亚麻酸)、18:4 (十八碳四烯酸)、20:4 ( 二十碳四烯酸)、和22:5 ( 二十二碳五烯酸)及其混合物组成。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述其他co-3PUFA以约IOOmg到约2500mg的量存在。16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述其他co-3PUFA以约300mg到约2000mg的量存在。17.根据权利要求14所述的组合物，其中所述其他co-3PUFA以约600mg到约1000mg的量存在。18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述MUFA以约IOOmg到约3500mg的量存在。19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述MUFA以约750mg到约3500mg的量存在。20.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里奥斯·潘特艾瑞斯，杨尼斯·帕特瑞克奥斯，乔治斯·路凯迪斯，
申请(专利权)人：帕鲁帕医药有限公司，
类型：发明
国别省市：塞浦路斯;CY