具有受控温度响应的冷冻指示剂制造技术

本发明专利技术涉及具有受控温度响应的冷冻指示剂。冷冻指示剂，其可包括具有含水液体介质和在所述含水液体介质中分散的有机材料指示剂颗粒的指示剂分散体。所述指示剂分散体在冷冻之前可具有初始外观，在冷冻之后具有不可逆的不同的外观，并且可呈现约-1.9℃或更高的冷冻-开始温度。有助于提供相对高的冷冻开始温度的一些因素为，采用蛋白质冰-成核剂、控制pH、使用蛋白稳定剂和控制蛋白稳定剂与冰-成核剂的比率。

【技术实现步骤摘要】
具有受控温度响应的冷冻指示剂本申请是申请号为201080039542.X母案的分案申请。该母案的申请日为2010年8月30日；专利技术名称为“具有受控温度响应的冷冻指示剂”。
具体实施方式本申请要求2009年8月31日提交的临时专利申请号61／238,403的权益，该临时申请的内容通过引用结合到本文中。本专利技术涉及包含有机材料指示剂颗粒在含水液体介质中的分散体的冷冻指示剂等。更具体地，但非排他地，本专利技术涉及冷冻指示剂，所述冷冻指示剂可提供主体(host)产品过去暴露于接近或低于水或另一种液体的凝固点的温度的可靠的指示。本专利技术包括一种冷冻-敏感的主体产品，其具有与主体产品联合的本专利技术的冷冻指示剂实施方案，以监测可能的冷冻暴露。
技术介绍
许多商业产品为温度敏感的，并且如果经受即使短暂的暴露于接近或低于冷冻的温度，就可能损坏、劣化或损失品质。例如，水果可能变为褐色，花、色拉用蔬菜和一些草药可能枯萎，并且疫苗可能失去效力。一些其他冷冻-敏感的产品包括药用产品、药物、血液产品和含有冷冻-敏感的产品比如天然、合成或重组蛋白和多肽的健康护理产品，以及食品、饮料和一些工业产品，例如乳液和乳胶漆。一些产品由于暴露于过冷的温度可能经受品质损失，而不呈现任何明显的外观变化。为了帮助监测这种看不见的或隐藏的品质损失的可能存在，可采用低成本冷冻指示剂。一种有用的冷冻指示剂可提供对主体产品过去暴露于冷冻或接近冷冻温度不可逆的指示，并且可与冷冻-敏感的主体产品联合，例如通过将冷冻指示剂与主体产品连接。这种冷冻指示剂的多种提议为已知的。例如，专利技术人均为Taylor等人的美国专利号7,343,872和7,490,575和美国专利申请公布号2008／0110391和2008／0257251公开了多种冷冻指示剂和冷冻指示剂技术。本文中提及这些专利和专利申请公布时称为“Taylor等人专利公布”。Lentz等人的美国专利申请公布号US2010／0162941也公开了多种冷冻指示剂和冷冻指示剂技术。Taylor等人专利公布和Lentz等人申请各自通过引用结合到本文中。如在它们的说明书中所描述的，Taylor等人专利公布和Lentz等人申请公开了采用包含固体颗粒在液体介质中的分散体的指示剂元件的冷冻指示剂。当暴露于冷冻温度后，例如由于已分散的固体颗粒凝结，该指示剂元件能不可逆地改变外观，提供冷冻指示剂已暴露于冷冻温度的信号。此外，Guisinger的美国专利6,957,623描述了临界温度指示剂，该指示剂产生视觉的、不可逆的指示，表明指示剂已暴露于临界温度，比如接近水的凝固点的温度。如在其说明书中所描述的，Guisinger的临界温度指示剂包括一种可转化的材料，该材料包含水、成核剂、胶乳和用于成核剂的稳定剂的混合物。同样如所描述的，胶乳可为蜡，成核剂可为冰成核剂活性(INA)微生物，水可包含氧化氘。尽管有冷冻指示剂的以上提议，仍期望具有增强的响应特性的冷冻指示剂。
技术实现思路
其响应涉及含水介质的冷冻的冷冻指示剂的难点在于，通过过冷或其他现象，可能过度降低含水介质的凝固点。克服该问题的经济的冷冻指示剂对于一些目的会是有用的。本专利技术尤其提供了一种具有新的或改进的温度响应特性的冷冻指示剂。本专利技术还可提供一种具有含水液体介质的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂呈现相对高的冷冻开始温度。此外，本专利技术可提供一种具有含水液体介质的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂在室温下一周或更长储存后呈现相对高的冷冻开始温度。此外，本专利技术的冷冻指示剂可采用相对低成本的成分，从而有助于制造的经济性。因此，在一方面，本专利技术提供了一种包含指示剂分散体的冷冻指示剂，所述分散体包含含水液体介质和在所述含水液体介质中分散的有机指示剂颗粒。所述含水液体介质具有熔融温度和冷冻温度，所述冷冻温度低于所述熔融温度。另外，所述指示剂分散体在冷冻之前具有初始外观，在冷冻之后具有不可逆的不同的外观。冷冻指示剂可呈现改进的冷冻-开始温度，例如约-1.9℃或更高的冷冻开始温度。所述冷冻-相关的响应温度可为冷冻开始温度。有用地，冷冻指示剂可呈现不同的外观变化，指示在冷冻开始温度下液体介质的冷冻。本专利技术包括其中所述冷冻指示剂在至少-1℃或至少-0.5℃的温度下可呈现冷冻-相关的响应的实施方案。例如，冷冻指示剂的一些实施方案可在约0.0℃的温度下呈现冷冻-相关的响应。在另一方面，本专利技术提供了一种冷冻指示剂，在约20℃-约25℃的室温下储存至少4周后，所述冷冻指示剂可呈现至少约-2.0℃、至少约-1.5℃的冷冻-开始温度。或者，在这种储存后的冷冻开始温度可比当分散体新制备时冷冻指示剂的冷冻开始温度低不超过0.5℃。再一方面，本专利技术提供了一种包含指示剂分散体的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含含水液体介质和在所述含水液体介质中分散的有机指示剂颗粒。所述含水液体介质具有熔融温度和冷冻温度，所述冷冻温度低于所述熔融温度。在该方面，冷冻指示剂可进一步包含蛋白质冰-成核剂以升高冷冻温度。冷冻指示剂还可包含成核剂稳定剂，以稳定成核剂，例如防备通过所述冷冻指示剂可能暴露的升高的温度所诱导的热降解。期望地，所述指示剂分散体在冷冻之前可具有初始外观，在冷冻之后具有不可逆的不同的外观。冷冻指示剂可包含任何合适量的蛋白质冰-成核剂，例如约1μg-约2mg的重量。如果期望，冷冻指示剂还可包含合适浓度的用于所述冰-成核剂的稳定剂，例如，约0.05％-约5％重量，基于所述指示剂分散体的重量。此外，含水液体介质的pH可在约pH4-约pH11范围内。例如，含水液体介质的pH可在约pH7.5-约pH8.5范围内。又一方面，本专利技术提供了一种包含指示剂分散体的冷冻指示剂，所述指示剂分散体包含含水液体介质和在所述含水液体介质中分散的有机指示剂颗粒。所述含水液体介质具有熔融温度和冷冻温度，所述冷冻温度低于所述熔融温度。期望地，所述指示剂分散体在冷冻之前可具有初始外观，在冷冻之后具有不可逆的不同的外观。并且液体介质的pH可在约pH7-约pH9范围内。本专利技术可包括包含本专利技术的冷冻指示剂的主体产品，其中所述冷冻指示剂与主体产品联合，例如通过与主体产品或主体产品的容器或包装连接。附图说明本文中详细描述并参考附图(关于所示的任何内部或外部结构，不一定按比例绘制)，通过举例的方式来描述本专利技术的一些实施方案以及制备和使用本专利技术的一个或多个实施方案的方式，其中在全部的几个图中，相同的附图标记指定相同的元件，其中：图1为本专利技术的冷冻指示剂的一个示例性实施方案的平面图；和图2为图1在线2-2上的截面。具体实施方式对于一些目的，期望采用含水冷冻指示剂介质的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂呈现相对升高的冷冻开始温度。此外，在一些情况下，期望在一定时期的储存之后能呈现相对升高的冷冻开始温度的冷冻指示剂。采用指示剂颗粒在含水介质中的分散体并且响应含水介质的冷冻的已知的冷冻指示剂通常具有冷冻开始温度，所述冷冻开始温度向上受到过冷、指示剂分散体的组成和其他因素的限制。当冷冻时，冷冻开始温度可能稍微或显著低于液体介质的熔点，因此可能显著低于某些商业应用所需的。除非上下文明确说明另外的情况，否则在本说明书中使用的术语“水”和“含水”不仅包括其中存在的主要氢同位素为氕的水，而且还包括氧化氘、D2O或重水本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包括指示剂分散体，所述指示剂分散体包含：含水液体介质，所述含水液体介质具有熔融温度和冷冻温度，所述冷冻温度低于所述熔融温度；和有机材料指示剂颗粒，所述有机材料指示剂颗粒在所述含水液体介质中分散；其中所述指示剂分散体在冷冻之前具有初始外观，在冷冻之后具有不可逆的不同的外观，并且其中所述冷冻指示剂可呈现约‑1.9℃或更高的冷冻‑开始温度。

【技术特征摘要】
2009.08.31 US 61/2384031.一种冷冻指示剂，其中所述冷冻指示剂包括指示剂分散体，所述指示剂分散体包含：含水液体介质，所述含水液体介质具有熔融温度和冷冻温度，其中所述冷冻温度低于所述熔融温度；和有机材料指示剂颗粒，所述有机材料指示剂颗粒在所述含水液体介质中分散；和蛋白质冰-成核剂；其中所述指示剂分散体在冷冻之前具有初始外观，在冷冻之后具有不可逆的不同的外观。2.权利要求1的冷冻指示剂，其中所述蛋白质冰-成核剂获得自包括假单胞菌属物种、丁香假单胞菌、丁香假单胞菌的菌株、萤光假单胞菌、晕斑假单胞菌、豌豆假单胞菌、欧文氏菌属物种、菠萝欧文氏菌、草生欧文氏菌、大肠杆菌、黄单胞菌、冰-成核真菌或冰-成核原生动物的微生物。3.权利要求1的冷冻指示剂，其中所述含水液体介质包含至少90%重量的氧化氘，基于所述液体介质的重量。4.权利要求3的冷冻指示剂，其中所述冷冻指示剂在-0.9℃至0℃范围内的温度下在暴露于该冷冻-开始温度15分钟内可呈现冷冻-开始。5.权利要求3的冷冻指示剂，其中所述冷冻指示剂在0℃的温度下可呈现冷冻-开始。6.权利要求1的冷冻指示剂，其中所述冷冻指示剂在至少-0.5℃的温度下可呈现冷冻-开始。7.权利要求1的冷冻指示剂，其中在20℃-25℃的温度下储存至少4周后，所述冷冻指示剂在至少-1℃的温度下可呈现冷冻-开始。8.权利要求1的冷冻指示剂，其中在20℃-25℃的温度下储存至少4周后，所述冷冻指示剂在比新鲜时的冷冻-开始温度低不超过0.5℃的温度下可呈现冷冻-开始。9.权利要求1的冷冻指示剂，其中所述含水液体介质的pH在4-9.5的范围内。10.权利要求1的冷冻指示剂，其中，基于指示剂分散体的重量，所述有机材料指示剂颗粒以5%-30%重量的比例包含疏水性有机材料的固体颗粒，并且所述冷冻指示剂在暴露于冷冻-开始温度15分钟内可呈现冷冻-开始。11.权利要求10的冷冻指示剂，其中所述疏水有机材料包含一种或多种蜡质材料，或与蜡软化剂共混的一种或多种蜡质材料。12.权利要求1的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含1μg-2mg的蛋白质冰-成核剂。13.权利要求1的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含20μg-500μg的蛋白质冰-成核剂。14.权利要求1的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含100μg-250μg的蛋白质冰-成核剂。15.权利要求1的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含稳定剂以稳定所述蛋白质冰-成核剂。16.权利要求15的冷冻指示剂，基于所述指示剂分散体的重量，所述冷冻指示剂包含重量比例为0.01%-5%的冰-成核剂稳定剂。17.权利要求15的冷冻指示剂，基于所述指示剂分散体的重量，所述冷冻指示剂包含重量比例为0.05%-1%的冰-成核剂稳定剂。18.权利要求15的冷冻指示剂，基于所述指示剂分散体的重量，所述冷冻指示剂包含重量比例为0.1%-0.5%的冰-成核剂稳定剂。19.权利要求15的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含比率小于20的稳定剂比率：所述稳定剂比率为在所述指示剂分散体中冰-成核剂稳定剂的重量比例与蛋白质冰-成核剂的重量比例的比率，所述重量比例基于所述指示剂分散体的重量。20.权利要求15的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含比率为10以下的稳定剂比率：所述稳定剂比率为在所述指示剂分散体中冰-成核剂稳定剂的重量比例与蛋白质冰-成核剂的重量比例的比率，所述重量比例基于所述指示剂分散体的重量。21.权利要求15的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含比率为4以下的稳定剂比率：所述稳定剂比率为在所述指示剂分散体中冰-成核剂稳定剂的重量比例与蛋白质冰-成核剂的重量比例的比率，所述重量比例基于所述指示剂分散体的重量。22.权利要求15的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含比率为2以下的稳定剂比率：所述稳定剂比率为在所述指示剂分散体中冰-成核剂稳定剂的重量比例与蛋白质冰-成核剂的重量比例的比率，所述重量比例基于所述指示剂分散体的重量。23.权利要求15的冷冻指示剂，所述冷冻指示剂包含比率0.2-1.5的稳定剂比率：所述稳定剂比率为在所述指示剂分散体中冰-成核剂稳定剂的重量比例与蛋白质冰-成核剂的重量比例的比率，所述重量比例基于所述指示剂分散体的重量。24.权利要求1的冷冻指示剂，基于所述冷冻指示剂分散体的重量，所述冷冻指示剂包含1%-50%的重量比例的有机材料指示剂颗粒。25.权利要求1的冷冻指示剂，基于所述冷冻指示剂分散体的重量，所述冷冻指示剂包含5%-30%的重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：DE史密斯，CM伦茨，DH泰勒，Y奥森加，B赫夫曼，
申请(专利权)人：泰坦公司，
类型：发明
国别省市：美国;US