一种制备帕拉米韦及其中间体的新工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种制备帕拉米韦式(I)或其药学上可接受的盐的新工艺，以及其中所用的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术涉及一种制备帕拉米韦式(I)或其药学上可接受的盐的新工艺，以及其中所用的中间体。【专利说明】一种制备帕拉米韦及其中间体的新工艺
本专利技术涉及制备帕拉米韦或其药学上可接受的盐的新的工艺及其新的中间体。具体地，本专利技术涉及制备帕拉米韦或其药学上可接受的盐的效率更高的工艺，包括采用更少反应步骤的高非对映选择性反应以获得帕拉米韦。
技术介绍
帕拉米韦化学名为(IS, 2S, 3S, 4R)-3__4_( 二氨基亚甲基氨基)-2-羟基-环戊烷-1-羧酸并具有下列结构式:【权利要求】1.一种制备式(IV)的化合物的工艺: 2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述离去基团是烷硫基、芳硫基、吡唑基、咪唑基、氰基或三唑基。3.根据权利要求1或2所述的工艺，进一步包括将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应 4.一种制备式(VI)的化合物的工艺: 5.根据权利要求3或4所述的工艺，其还包括将式(VI)的化合物用还原剂还原，之后乙酰化，得到式(VII)的化合物， 6.根据权利要求5中所述的工艺，其中所述还原剂选自:(1)与过渡金属氯化物、过渡金属硫酸盐或过渡金属磷酸盐组合的碱金属硼氢化物；(2)Pt02/H2、雷尼Ni/H2、Pd/C/H2或Rh/H2 ； (3)溶于酸如乙酸中的过渡金属如Zn和Fe ； (4)红铝；以及(5) NaBH4/Me2S04。7.根据权利要求6中所述的工艺，其中所述碱金属硼氢化物选自NaBH4、KBH4,LiBH4,NaBH3CN 以及 NaBH (OAc) 3。8.根据权利要求6或7中所述的工艺，其中所述过渡金属氯化物选自NiCl2、CoCl2以及 ZnCl2。9.根据权利要求5中所述的工艺，其中所述乙酰化使用乙酸酐、乙酰氯或乙酰基混合酸酐来实现。10.根据权利要求5-9中任一项所述的工艺，其还包括将式(VII)的化合物，其中R1不是H，经碱或酸水解以得到式(VIII)的化合物， 11.根据权利要求5-10中任一项所述的工艺，其还包括脱去式(VII)的化合物，其中R1为H，中的氮保护基团(R2和R3);或脱去式(VIII)的化合物中的氮保护基团(R2和R3),以得到帕拉米韦(I) 12.根据权利要求1-11中任一项所述的工艺，其中所述氮保护基团叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、9-芴甲氧羰基、9-(2-硫代-)芴甲氧羰基、9-(2，7_ 二溴)芴甲氧羰基、.17-四苯并荷甲氧擬基、2-氯-3-節基甲氧擬基、苯并節_3~基甲氧擬基、.2，7_ 二-叔丁基-甲氧擬基、1，1_ 二氧代苯并噻吩-2-基甲氧擬基、2，2，2-二氯乙氧擬基、2-二甲基娃烷基乙氧擬基、2-苯基乙氧擬基、1-(1-金刚烷基)_1_甲基乙氧擬基、2-氯乙氧擬基、1，1- 二甲基-2-卤代乙氧擬基、1，1- 二甲基-2，2- 二溴乙氧擬基、1，1- 二甲基-2，2，2- 二氯乙氧擬基、1，1-甲基-1- (4-联苯基)乙氧基擬基、1- (3，5_ 二-叔丁基苯基)-1-甲基乙氧擬基、2_ (2!-和.4'-吡啶基)乙氧基羰基、2，2-双(4'-硝基苯基)乙氧羰基、N-(2-特戊酰氨基)-1，1-二甲基乙氧擬基、2--1-苯基乙氧擬基、2- (2- (N，N- 二环己基甲酉先氨基)乙氧擬基、叔丁氧擬基、1_金刚烷氧基擬基、2_金刚烷氧基擬基、乙稀氧基擬基、丙稀氧基羰基、1-异丙基丙烯氧基羰基、肉桂酰氧基羰基、4-硝基肉桂酰氧基羰基、3-(3'-吡啶基)丙-2-烯氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、N-羟基哌啶基、烷基二硫氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基节氧羰基、对硝基节氧羰基、对溴节氧羰基、对氯节氧羰基、2，4- 二氯节氧羰基、4-甲基亚磺酰苄氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酸基、N- 二氣乙酸基、N- 二氣乙酸基、N-苯乙酸基、N_3_苯基丙酸基、N_4_戍稀酸基、N-批啶甲酰基、N-3 -吡啶基甲酰氨基、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基、N-苯甲酰基或N-对苯基苯甲酰基。13.根据权利要求11或12中所述的工艺，其中所述氮保护基团用有机酸或无机酸或其混合物脱去。14.根据权利要求11或12中所述的工艺，其中所述氮保护基团用TFA/Et3SiH、HC1、HBr、或其混合物脱去。15.一种制备帕拉米韦(I)的工艺， 16.根据权利要求15中所述的工艺，其中所述离去基团是烷硫基、芳硫基、吡唑基、咪唑基、氰基或三唑基。17.根据权利要求15或16中所述的工艺，其中所述还原剂选自:(1)与过渡金属氯化物、过渡金属硫酸盐或过渡金属磷酸盐组合的碱金属硼氢化物；(2)Pt02/H2、雷尼Ni/H2、Pd/C/H2或Rh/H2 ； (3)溶于酸(如乙酸)中的过渡金属如Zn和Fe ； (4)红铝；以及(5) NaBH4/Me2SO4O18.根据权利要求17中所述的工艺，其中所述碱金属硼氢化物选自NaBH4、KBH4、LiBH4、NaBH3CN 以及 NaBH (OAc) 3。19.根据权利要求17中所述的工艺，其中所述过渡金属氯化物选自NiCl2、CoCl2以及ZnCl2020.根据权利要求15-19中任一项所述的工艺，其中所述乙酰化使用乙酸酐、乙酰氯或乙酰基混合酸酐来实现。21.根据在权利要求15-20中任一项所述的工艺，其中所述氮保护基团叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、9-芴甲氧羰基、9-(2-硫代-)芴甲氧羰基、9-(2，7-二溴)芴甲氧羰基、17-四苯并 荷甲氧擬基、2-氯-3-却基甲氧擬基、苯并却-3-基甲氧擬基、2，7_ 二-叔丁基-甲氧擬基、1，1- 二氧代苯并噻吩-2-基甲氧擬基、2，2, 2-二氯乙氧擬基、2-二甲基娃烷基乙氧擬基、2-苯基乙氧擬基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧擬基、2-氯乙氧擬基、1，1- 二甲基-2-卤代乙氧擬基、I，1_ 二甲基_2，2- 二溴乙氧擬基、I，1- 二甲基-2，2，2-二氯乙氧擬基、I，1-甲基-1-(4_联苯基)乙氧基擬基、1-(3，5_ 二-叔丁基苯基)-1-甲基乙氧擬基、2_ (2'-和4f -吡啶基)乙氧基羰基、2，2-双(4'-硝基苯基)乙氧羰基、N-(2-特戊酰氨基)-1，1-二甲基乙氧擬基、2--1-苯基乙氧擬基、2- (2- (N, N- 二环己基甲酸氨基)乙氧擬基、叔丁氧擬基、1_金刚烷氧基擬基、2_金刚烷氧基擬基、乙稀氧基擬基、丙稀氧基羰基、1-异丙基丙烯氧基羰基、肉桂酰氧基羰基、4-硝基肉桂酰氧基羰基、3-(3'-吡啶基)丙-2-烯氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、N-羟基哌啶基、烷基二硫氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基节氧羰基、对硝基节氧羰基、对溴节氧羰基、对氯节氧羰基、2，4- 二氯节氧羰基、4-甲基亚磺酰苄氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基、N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酸基、N- 二氣乙酸基、N- 二氣乙酸基、N-苯乙酸基、N_3_苯基丙酸基、N_4_戍稀酸基、N-批啶甲酰基、N-3 -吡啶基甲酰氨基、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基、N-苯甲酰基或N-对苯基苯甲酰基。22.根据权利要求15-20中任一项所述的工艺，其中所述氮保护基团用有机酸或无机酸或其混合物脱去。23.根据权利要求15-20本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(IV)的化合物的工艺：其中R1为氢、烷基、环烷基、芳基或芳烷基，其中所述烷基任选地由一个或多个卤素取代；R2、R3各自独立地为氮保护基团，所述工艺包括包括将式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1如上文所定义，与式(III)的脒化合物反应，其中R2和R3如上文所定义，而R4为离去基团，以得到式(IV)的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈平，李殷强，彭少平，蒋胜力，蔡振威，安荣苍，王伟华，董学军，
申请(专利权)人：上海泓博智源医药技术有限公司，开原亨泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31