【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NUAK激酶的抑制剂的噻吩基和环烷基氨基嘧啶化合物、其组合物和用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年1月7日提交的美国临时专利申请第63/134,739号的优先权,其内容以其整体援引加入本文。
[0003]本申请涉及噻吩基和环烷基氨基嘧啶化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物,以及它们在疗法中的用途。更特别地,本申请涉及可用于治疗可通过抑制或阻断NUAK激酶来治疗的疾病、病症或病况(如癌症和纤维化)的噻吩基和环烷基氨基嘧啶化合物。
[0004]背景
[0005]Hippo信号通路也称为Salvador/Warts/Hippo通路,其通过调节细胞增殖和细胞凋亡来控制动物的器官尺寸。该通路的名称来源于果蝇属(Drosophila)中鉴定的其关键信号转导组分之一——蛋白激酶Hippo(Hpo),在脊椎动物中称为MST1/2。该基因中的突变导致组织过度生长、或“河马”状表型。Hippo信号通路响应于多种不同的胞外信号,包括细胞接触和细胞骨架重构,以调节组织生长和器官发生(Cell 2015,163,811;Cancer Cell 2016,29,783)。从机制上讲,转录效应子YAP和TAZ磷酸化,并由此被由肿瘤抑制激酶MST和LATS构成的核心盒抑制。在大多数实体瘤中,YAP/TAZ与Hippo激酶盒解偶联,并因此是组成型核并驱动促癌转录程序。YAP/TAZ活性促进癌症干细胞性状的增殖、迁移、侵袭和维持(Cell 2015,163,811)。尽管活性YAP/TAZ是癌 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:其中A选自*表示所述式I的化合物中的A的连接点;R1选自H、卤素、C1‑4烷基、OC1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4卤代烷基、CN、C1‑4羟烷基和OC1‑4羟烷基;R2选自H、卤素、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4烷基和OC1‑4卤代烷基;R3选自C1‑4氟烷基和OC1‑4氟烷基;R4选自H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基;R5和R6独立地选自H、卤素、CN、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基;X选自CR
a
和N;Y选自CR
b
和N;R
a
和R
b
独立地选自H、卤素、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基;Z选自C1‑6亚烷基NR7R8、OC1‑6亚烷基NR7R8、NR9C1‑6亚烷基NR7R8、NR9C1‑6亚烷基OR7和NR7R8;或者Z和R2与它们之间的原子一起连接形成选自C3‑
12
环烷基和C3‑
12
杂环烷基的环B,其中所述环B任选地被一个或多个选自卤素、=O、OH、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基、C5‑6杂芳基、C3‑6杂环烷基、C1‑6亚烷基C3‑6环烷基、C1‑6亚烷基芳基、C1‑6亚烷基C5‑6杂芳基、C1‑6亚烷基C3‑6杂环烷基、C(O)C1‑6烷基、OC1‑6烷基、OC1‑6亚烷基OC1‑6烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑6烷基)、C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、NHC(O)C1‑6烷基、N(C1‑6烷基)C(O)C1‑6烷基、NH2、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、SC1‑6烷基、S(O)C1‑6烷基和SO2C1‑6烷基的取代基取代,其中所述环B上的任选存在的取代基的所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也任选地被卤素、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和OC1‑6卤代烷基中的一者或多者取代;R7选自H、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C3‑
10
杂环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6亚烷基C3‑
10
环烷基、C1‑6亚烷基C3‑
10
杂环烷基、C1‑6烷基亚烷基OR
10
和C1‑6烷基亚烷基NR
10
R
11
,并且R7的所有烷基、烯基、炔基、亚烷基、杂环烷基和环烷基任选地被卤素、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基中的一者或多者取代;R8选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基;或者R7和R8与它们之间的原子一起连接形成C3‑
12
杂环烷基,所述C3‑
12
杂环烷基任选地含有一
个额外的选自NR
12
、O、S、S(O)和SO2的杂部分,且任选地被一个或多个选自卤素、=O、OH、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基、C5‑6杂芳基、C3‑6杂环烷基、C1‑6亚烷基C3‑6环烷基、C1‑6亚烷基芳基、C1‑6亚烷基C5‑6杂芳基、C1‑6亚烷基C3‑6杂环烷基、C(O)C1‑6烷基、OC1‑6烷基、OC1‑6亚烷基OC1‑6烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑6烷基)、C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、NHC(O)C1‑6烷基、N(C1‑6烷基)C(O)C1‑6烷基、NH2、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、SC1‑6烷基、S(O)C1‑6烷基和SO2C1‑6烷基的取代基取代,其中由R7和R8形成的C3‑
12
杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也任选地被卤素、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和OC1‑6卤代烷基中的一者或多者取代;并且R9、R
10
、R
11
和R
12
独立地选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1选自H、Cl、F、Br、I、CN、CH3、CH2OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCH2F、CF3、CF2H和CH2F。3.根据权利要求2所述的化合物,其中R1选自Cl、CH3和CF3。4.根据权利要求2所述的化合物,其中R1选自Cl和CF3。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中R2选自H、F、Cl、CN和CH3。6.根据权利要求5所述的化合物,其中R2选自H和F。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R3选自CF3、CF2H、CH2F、OCF3、OCHF2和OCH2F。8.根据权利要求7所述的化合物,其中R3选自CF3和OCHF2。9.根据权利要求8所述的化合物,其中R3为OCHF2。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中R4选自H和CH3。11.根据权利要求10所述的化合物,其中R4为H。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物,其中R5和R6独立地选自H和CH3。13.根据权利要求12所述的化合物,其中R5和R6为H。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中X为CH。15.根据权利要求14所述的化合物,其中Y选自CH、N、CF和CCH3。16.根据权利要求15所述的化合物,其中Y选自CH和CF。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中Z选自C1‑4亚烷基NR7R8、OC1‑4亚烷基NR7R8、NR9C1‑4亚烷基NR7R8、NR9C1‑4亚烷基OR7和NR7R8,并且R7和R8独立地选自H和C1‑6烷基。18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中Z选自C1‑4亚烷基NR7R8、OC1‑4亚烷基NR7R8、NR9C1‑4亚烷基NR7R8、NR9C1‑4亚烷基OR7和NR7R8,并且R7和R8与它们之间的原子一起连接形成C4‑
12
杂环烷基,所述C4‑
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杂环烷基任选地含有一个额外的选自NR
12
、O和S的杂部分,且任选地被卤素和C1‑6烷基中的一者或多者取代。19.根据权利要求18所述的化合物,其中Z为NR7R8,并且R7和R8与它们之间的原子一起连接形成C4‑
12
杂环烷基,所述C4‑
12
杂环烷基任选地含有一个额外的选自NR
12
、O和S的杂部分,且任选地被一个或两个选自卤素、=O、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、SC1‑6烷基、S(O)C1‑6烷基和SO2C1‑6烷基的取代基取代,其中由R7和R8形成的C4‑
12
杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、环烷基和杂环烷基也任选地被卤素、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和OC1‑6卤代烷基中的一者或多者取代。20.根据权利要求19所述的化合物,其中Z为NR7R8,并且R7和R8与它们之间的原子一起连
接形成C5‑
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杂环烷基,所述C5‑
11
杂环烷基任选地含有一个额外的选自NR
12
和O的杂部分,且任选地被一个选自卤素、=O、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基、NH(C1‑4烷基)和N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)的取代基取代,其中由R7和R8形成的C5‑
11
杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、环烷基和杂环烷基也任选地被氟、C1‑4烷基、OC1‑4烷基、C1‑4氟烷基和OC1‑4氟烷基中的一至三者取代。21.根据权利要求20所述的化合物,其中Z选自:其中R
c
选自H和C1‑6烷基,并且*表示所述式I的化合物中的Z的连接点。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中R7选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CF3、CH2CF3和(CH2)2OCH3。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物,其中R8、R9、R
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、R
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和R
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独立地选自H和CH3。24.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中Z和R2与它们之间的原子一起连接形成选自C5‑
10
环烷基和C5‑
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杂环烷基的环B,其中所述环B任选地被一个或多个选自卤素、=O、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、芳基、C5‑6杂芳基、C3‑6杂环烷基、C1‑5亚烷基C3‑6环烷基、C1‑4亚烷基芳基、C1‑4亚烷基C5‑6杂芳基、C1‑4亚烷基C3‑6杂环烷基、C(O)C1‑4烷基、OC1‑4烷基、OC1‑4亚烷基OC1‑4烷基、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑4烷基)、C(O)N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、NHC(O)C1‑4烷基、N(C1‑4烷基)C(O)C1‑4烷基、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、SC1‑4烷基、S(O)C1‑4烷基和SO2C1‑4烷基的取代基取代,其中所述环B上的任选存在的取代基的所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也任选地被卤素、C1‑4烷基、OC1‑4烷基、C1‑4氟烷基和OC1‑4氟烷基中的一者或多者取代。25.根据权利要求24所述的化合物,其中环B选自任选地被一个或多个选自卤素、=O和C1‑4烷基的取代基取代的C5‑7环烷基和C5‑8杂环烷基。26.根据权利要求1所述的化合物,其中环B选自:其中R
d
选自H和C1‑6烷基,并且*表示所述式I的化合物中的环B的连接点。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物,其中选自:其中表示所述式I的化合物中该基团的连接点。28.根据权利要求1所述的化合物,其选自
或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药。29.式I
‑
A的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:其中A选自
*表示所述式I的化合物中的A的连接点;R1选自H、卤素、CN、C1‑4烷基、OC1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4卤代烷基、CN;R2选自H、卤素、CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、OC1‑4烷基和OC1‑4卤代烷基;R3选自C1‑4氟烷基和OC1‑4氟烷基;R5和R6独立地选自H、卤素、CN、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基;X选自CR
a
和N;Y选自CR
b
和N;R
a
和R
b
独立地选自H、卤素、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基;Z选自NR7R8;或者Z和R2与它们之间的原子一起连接形成选自C3‑
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环烷基和C3‑
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杂环烷基的环B,其中所述环B任选地被一个或多个选自卤素、=O、OH、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、芳基、C5‑6杂芳基、C3‑6杂环烷基、C1‑6亚烷基C3‑6环烷基、C1‑6亚烷基芳基、C1‑6亚烷基C5‑6杂芳基、C1‑6亚烷基C3‑6杂环烷基、OC1‑6烷基、OC1‑6亚烷基OC1‑6烷基、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)、SC1‑6烷基、S(O)C1‑6烷基和SO2C1‑6烷基的取代基取代,其中所述环B上的任选存在的取代基的所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也任选地被卤素、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和OC1‑6卤代烷基中的一者或多者取代;R7选自C1‑6烷基、C3‑
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环烷基、C3‑
10
杂环烷基、C1‑6亚烷基C3‑
10
环烷基、C1‑6亚烷基C3‑
10
杂环烷基、C1‑6烷基亚烷基OR
10
和C1‑6烷基亚烷基NR
10
R
11
,并且R7的所有烷基、亚烷基、杂环烷基和环烷基任选地被卤素、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基中的一者或多者取代;R8选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基;或者R7和R8与它们之间的原子一起连接形成C3‑
12
杂环烷基,所述C3‑
12
杂环烷基任选地含有一个额外的选自NR
12
、O、S、S(O)和SO2的杂部分,且任选地被一个或多个选自卤素、OH、=O、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基、C...
【专利技术属性】
技术研发人员:R,
申请(专利权)人:多伦多大学董事局西奈卫生系统公司,
类型:发明
国别省市:
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