【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张2019年12月4日提交的印度申请第201911049982号的优先权,其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
[0003]本专利技术涉及式(I)的1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯及1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯衍生物。这些化合物为具有顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)和/或肝脏胆汁酸转运蛋白(LBAT)抑制活性的胆汁酸调节剂。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物,以及这些化合物在治疗心血管疾病、脂肪酸代谢及葡萄糖利用障碍、胃肠道疾病及肝病中的用途。
技术介绍
[0004]胆汁酸为生理清洁剂,其在肠道吸收及脂质、营养物及维生素的运输中起重要作用。其亦为信号传导分子,活化核受体及调节脂质、葡萄糖及能量代谢的细胞信号传导路径。胆汁酸为类固醇酸,其由肝脏中的胆固醇合成且以混合微胶粒形式储存于胆囊中。在消化期间,十二指肠触发引起胆囊收缩的激素的释放,从而在小肠中释放胆汁酸,其使得能够在小肠中吸收脂溶性维生素及胆固醇。当其到达回肠时,胆汁酸自肠道再吸收且分泌至门静脉血液中,经由门静脉循环返回肝脏。因此,超过90%的胆汁酸再循环且返回肝脏。这些胆汁酸随后转运穿过肝细胞的窦状隙膜且穿过小管膜再分泌至胆汁中。在此首过(first pass)中,75
‑
90%的胆汁酸由肝细胞吸收,完成一轮肠肝循环。逃脱肝脏清除的胆汁酸部分进入全身循环,其中 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物其中M选自
‑
CH2‑
及
‑
NR7‑
;R1为C1‑4烷基;R2独立地选自:氢、卤素、羟基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、氰基、硝基、氨基、N
‑
(C1‑4烷基)氨基、N,N
‑
二(C1‑4烷基)氨基、N
‑
(芳基
‑
C1‑4烷基)氨基、C1‑6烷基羰基氨基、C3‑6环烷基羰基氨基、N
‑
(C1‑4烷基)氨基羰基、N,N
‑
二(C1‑4烷基)氨基羰基、C1‑4烷氧基羰基氨基、C3‑6环烷基氧基羰基氨基、C1‑4烷基磺酰胺基及C3‑6环烷基磺酰胺基;n为整数1、2或3;R3选自:氢、卤素、氰基、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷氧基、C3‑6环烷基氧基、C1‑4烷硫基、C3‑6环烷基硫基、氨基、N
‑
(C1‑4烷基)氨基及N,N
‑
二(C1‑4烷基)氨基;R4及R5中的一者为羧基,且R4及R5中的另一者选自:氢、氟、C1‑4烷基及C1‑4卤代烷基;R6选自氢及C1‑4烷基;及R7选自氢及C1‑4烷基;或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1的化合物,其中R1为C2‑4烷基。3.如权利要求1或2的化合物,其中R1为正丁基。4.如权利要求1至3中任一项的化合物,其中R2独立地选自:氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、异丙基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、叔丁基氨基羰基、叔丁氧基羰基氨基、甲基磺酰胺基及环丙基磺酰胺基。5.如权利要求1至4中任一项的化合物,其中R3选自:氢、氟、氯、溴、甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、氨基、甲氨基及二甲基氨基。6.如权利要求1至5中任一项的化合物,其中R4为氢或氟。7.如权利要求1至6中任一项的化合物,其中R5为羧基。8.如权利要求1至7中任一项的化合物,其中R6为氢。9.如权利要求1的化合物,其选自:(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(R)
‑
(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(S)
‑
(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;
(Z)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)
‑2‑
氟丙烯酸;(S)
‑
(Z)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)
‑2‑
氟丙烯酸;(R)
‑
(Z)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)
‑2‑
氟丙烯酸;(Z)
‑3‑
((3
‑
乙基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)
‑2‑
氟丙烯酸;(E)
‑3‑
((3
‑
乙基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,5
‑
苯并硫杂氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(Z)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)
‑2‑
氟丙烯酸;(Z)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑2‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)
‑2‑
氟丙烯酸;(S)
‑
(Z)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑2‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)
‑2‑
氟丙烯酸;(R)
‑
(Z)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑2‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)
‑2‑
氟丙烯酸;(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑2‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(S)
‑
(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑2‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(R)
‑
(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑2‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(乙硫基)
‑2‑
甲基
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(S)
‑
(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(乙硫基)
‑2‑
甲基
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(R)
‑
(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(乙硫基)
‑2‑
甲基
‑
1,1
‑
二氧化
‑5‑
苯基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑5‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(S)
‑
(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑5‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(R)
‑
(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑5‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
甲基
‑7‑
(甲硫基)
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
(乙硫基)
‑5‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
甲基
‑
1,1
‑
二氧化
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1,
2,5
‑
苯并硫杂二氮杂环庚三烯
‑8‑
基)氧基)丙烯酸;(S)
‑
(E)
‑3‑
((3
‑
丁基
‑7‑
...
【专利技术属性】
技术研发人员:PG吉尔伯格,I斯塔克,SS库尔卡尼,
申请(专利权)人:阿尔比里奥公司,
类型:发明
国别省市:
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