【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固体支持物
本专利技术涉及固体支持物,其适合用于非水性化学反应,例如用于对DNA或在DNA存在下进行的化学反应中以合成DNA编码文库(DEL),并且还涉及使用这些固体支持物的方法,所述方法包括将DNA吸附到本专利技术的固体支持物上并使经DNA标记的化合物与试剂在非水性溶剂系统中反应的步骤。
技术介绍
DNA编码文库(DEL)是成千上万至数十亿个合成小分子的集合,每个小分子都与用作结构标识符的独特DNA序列缀合。合成小分子-DNA缀合物的这些巨大集合可通过亲和力选择过程在混合物中筛选出来,使其成为发现针对目的药物生物分子靶的配体的有吸引力的工具。用于合成DEL的反应典型地涉及在温和水性条件下形成共价化学键,所述条件与核酸标签或标记的溶解度和稳定性兼容。核酸的溶解典型地需要高比例的水,这不可避免地会引起诱导副反应,如用于DEL合成的反应中的试剂质子化或反应中间体或试剂水解。这严重限制了用于DEL合成的新颖化学转化的实施,并且这些典型地限于可能在水存在下工作的那些。这些反应中有许多是氮衍生化化学反应(例如酰胺化、还原胺化、磺酰化、氨酯化)或钯介导的交叉偶联(最著名的是铃木交叉偶联),其可导致具有有限的类药物特性的分子,所述分子可能需要进行重大优化才能产生临床候选药物。已知将缀合DNA的分子固定在固体支持物上以增加反应中使用的有机溶剂的比例。在这种情况下,典型的支持物是多糖支持物,例如DEAE琼脂糖凝胶。然而,这样的多糖固体支持物是亲水的,因此实际上不可能彻底干燥。另外,这类固体支持物与有机合成中典型地使用的所有有机 ...
【技术保护点】
1.一种用于非水性DNA缀合分子反应的固体支持物,其中所述支持物包含由多个聚乙二醇单元形成的固体主体,其中所述固体主体包括至少一个阳离子部分。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180518 EP 18173182.91.一种用于非水性DNA缀合分子反应的固体支持物,其中所述支持物包含由多个聚乙二醇单元形成的固体主体,其中所述固体主体包括至少一个阳离子部分。
2.根据权利要求1所述的固体支持物,其中所述阳离子部分包括季铵基团或胍鎓基团。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的固体支持物,其中所述阳离子部分是根据如下定义的式I、式II或式III的化合物,
(I)根据式I的化合物:
其中:
主体是由多个聚乙二醇单元形成的固体支持物;
R是氢;C1-C8烷基,其任选地经羟基、苯基、C3-C8环烷基、5至10元杂环或-OC1-C8烷基取代;C3-C8环烷基;-C(O)C1-C8烷基;或5至10元杂环;
X是X1或X2,其中
X1是C1-C20亚烷基链,其中所述链是直链或支链并且任选地经一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、C1-C8烷氧基、硝基、氰基、-COOH、氨基甲酰基、-N(R4)R5、C3-C6环烷基、3至7元杂环、苯基、5或6元杂芳基、或C1-C4烷基-苯基;C2-C20亚烯基链,其中所述链是直链或支链,含有一个或多个碳-碳双键并且任选地经一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、C1-C8烷氧基、硝基、氰基、-COOH、氨基甲酰基、-N(R4)R5、C3-C6环烷基、3至7元杂环、苯基、5或6元杂芳基、或C1-C4烷基-苯基;或C2-C20亚炔基链,其中所述链是直链或支链,含有一个或多个碳-碳三键并且任选地经一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、C1-C8烷氧基、硝基、氰基、-COOH、氨基甲酰基、-N(R4)R5、C3-C6环烷基、3至7元杂环、苯基、5或6元杂芳基、或C1-C4烷基-苯基;
X2是-Z-X1-
其中Z选自-(CH2)a-Rx-(CH2)a-NH-C(=O)-;-(CH2)a-CH((CH2)a-Rx1)NH-C(=O)-;-(CH2)a-(O)0-1-Rx2-CH(Rx3)NH-C(=O)-;和-(CH2)b-(O)0-1-(CH2)b-NH-C(=O)-;
a是从0至6的整数;
b是从1至6的整数;
Rx选自苯基;C3-C8环亚烷基;-C(H)2-x((C1-C6烷基)x)-;萘基;和蒽基,
所述苯基、C3-C8环亚烷基、C1-C6烷基、萘基或蒽基任选地独立地经C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或卤代取代1、2、3或4次;
Rx1选自苯基;C3-C8环烷基;萘基;和蒽基,
所述苯基、C3-C8环烷基、萘基或蒽基任选地独立地经C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或卤代取代1、2、3或4次;
RX2选自苯基;C3-C8环亚烷基;萘基;和蒽基,
所述苯基、C3-C8环亚烷基、萘基或蒽基任选地独立地经C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基或卤代取代1、2、3或4次;
RX3选自氢;苯基;和C3-C6环烷基,
所述苯基或C3-C6环烷基任选地独立地经C1-C6烷基;C1-C6烷氧基;C1-C6卤代烷基或卤代取代1、2、3或4次;
x是从0至2的整数;
Y是C(O)或CH2;并且
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢;羟基;C1-C8烷基,其任选地经羟基、苯基、C3-C8环烷基、5至10元杂环或-OC1-C8烷基取代;C3-C8环烷基;-C(O)C1-C8烷基;或5至10元杂环;或
(II)根据式II的化合物:
其中:
主体和R各自是如以上所定义的;
R10是C1-C8烷基,其任选地经羟基、苯基、C3-C8环烷基、5至10元杂环或-OC1-C8烷基取代;C3-C8环烷基;5至10元杂环或R11;
n是从2至12的整数;
R12是氢;C1-C8烷基,其任选地经羟基、苯基、C3-C8环烷基、5至10元杂环或-OC1-C8烷基取代;C3-C8环烷基;-C(O)C1-C8烷基;或5至10元杂环;并且
R6和R11各自独立地是具有式IIa的基团:
其中m是从0至8的整数;并且
R1、R2和R3是如以上所定义的;
或者
具有式IIb的基团:
其中m是如以上所定义的;
或者
具有式-(CH2)q-NHR7的基团
其中q是从1至6的整数;并且
R7是具有式IIc的基团:
其中p是从1至12的整数;并且
R1、R2和R3是如以上所定义的;或
(III)根据式III的化合物:
其中
主体、R和Y各自是如以上所定义的;
r是从1至6的整数;并且
R8是具有式IIIa的基团
其中
Y’是C(O)或CH2;
s是从1至6的整数;
R7是如以上所定义的;并且
R9是H或C1-C6烷基;
或者
R8是具有式IIIb的基团
其中
Y’是C(O)或CH2;
t是从1至6的整数;并且
R1、R2、R3和R9是如以上所定义的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体支持物,其中所述阳离子部分是根据如下定义的式I、式II或式III的化合物,
(I)根据式I的化合物:
其中:
主体是由多个聚乙二醇单元形成的固体支持物;
R是氢;C1-C8烷基,其任选地经羟基、苯基、C3-C8环烷基、5至10元杂环或-OC1-C8烷基取代;C3-C8环烷基;-C(O)C1-C8烷基;或5至10元杂环;
X是C1-C20亚烷基链,其中所述链是直链或支链并且任选地经一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、C1-C8烷氧基、硝基、氰基、-COOH、氨基甲酰基、-N(R4)R5、C3-C6环烷基、3至7元杂环、苯基、5或6元杂芳基、或C1-C4烷基-苯基;C2-C20亚烯基链,其中所述链是直链或支链,含有一个或多个碳-碳双键并且任选地经一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、C1-C8烷氧基、硝基、氰基、-COOH、氨基甲酰基、-N(R4)R5、C3-C6环烷基、3至7元杂环、苯基、5或6元杂芳基、或C1-C4烷基-苯基;或C2-C20亚炔基链,其中所述链是直链或支链,含有一个或多个碳-碳三键并且任选地经一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、C1-C8烷氧基、硝基、氰基、-COOH、氨基甲酰基、-N(R4)R5、C3-C6环烷基、3至7元杂环、苯基、5或6元杂芳基、或C1-C4烷基-苯基;
Y是C(O)或CH2;并且
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢;羟基;C1-C8烷基,其任选地经羟基、苯基、C3-C8环烷基、5至10元杂环或-OC1-C8烷基取代;C3-C8环烷基;-C(O)C1-C8烷基;或5至10元杂环;或
(II)根据式II的化合物:
其中:
主体和R各自是如以上所定义的;
R10是C1-C8烷基,其任选地经羟基、苯基、C3-C8环烷基、5至10元杂环或-OC1-C8烷基取代;C3-C8环烷基;5至10元杂环或R11;
n是从2至12的整数;
R12是氢;C1-C8烷基,其任选地经羟基、苯基、C3-C8环烷基、5至10元杂环或-OC1-C8烷基取代;C3-C8环烷基;-C(O)C1-C8烷基;或5至10元杂环;并且
R6和R11各自独立地是具有式IIa的基团:
其中m是从0至8的整数;并且
R1、R2和R3是如以上所定义的;
或者
具有式IIb的基团:
其中m是如以上所定义的;
或者
具有式-(CH2)q-NHR7的基团
其中q是从1至6的整数;并且
R7是具有式IIc的基团:
其中p是从1至12的整数;并且
R1、R2和R3是如以上所定义的;或
(III)根据式III的化合物:
其中
主体、R和Y各自是如以上所定义的;
r是从1至6的整数;并且
R8是具有式IIIa的基团
其中
Y’是C(O)或CH2;
s是从1至6的整数;
R7是如以上所定义的;并且
R9是H或C1-C6烷基;
或者
R8是具有式IIIb的基团
其中
Y’是C(O)或CH2;
t是从1至6的整数;并且
R1、R2、R3和R9是如以上所定义的。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的固体支持物,其中所述阳离子部分是根据如下定义的式I的化合物,
(I)根据式I的化合物:
其中:
主体是由多个聚乙二醇单元形成的固体支持物;
R是氢;C1-C8烷基,其任选地经羟基、苯基、C3-C8环烷基、5至10元杂环或-OC1-C8烷基取代;C3-C8环烷基;-C(O)C1-C8烷基;或5至10元杂环;
X是X1或X2,其中
X1是C1-C20亚烷基链,其中所述链是直链或支链并且任选地经一个或多个选自以下的取代基取代:卤素、-OH、C1-C8烷氧基、硝基、氰基、-CO...
【专利技术属性】
技术研发人员:F·贝尔斯特,Y·鲁夫,
申请(专利权)人:诺华股份有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士;CH
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