【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种用于抗体药物偶联物的连接子及其应用
本专利技术涉及一种用于抗体药物偶联物的连接子以及由该连接子制备的抗体药物偶联物,以及该抗体药物偶联物在治疗肿瘤或其它疾病中的用途。
技术介绍
抗体药物偶联物(Antibody-DrugConjugates,ADCs)是一类靶向治疗药物,主要应用于癌症、自身免疫性疾病等治疗领域。其结构通常由三部分组成:抗体或抗体类配体、药物部分、以及将抗体或抗体类配体及药物偶联起来的连接子(linker)。传统的ADC药物是将药物通过连接子偶联到抗体的赖氨酸残基或者是链间二硫键还原而产生的半胱氨酸残基上。当选用赖氨酸残基作为偶联位点时,由于一个抗体大约含有40个以上的赖氨酸残基,且偶联反应非选择性,偶联数目和位点具有极大的不确定性,产品均一性非常差;当选用半胱氨酸残基作为偶联位点时,尽管抗体(IgG1)只有4对链间二硫键,通过还原链间二硫键产生的半胱氨酸残基形成的ADC药物的DAR(药物抗体偶联比率)值较均一,但是此种偶联方式破坏了抗体的二硫键,影响了抗体的稳定性,并且由于现有还原剂(DTT、TCEP)对链间二硫键的选择性较差,因此最终产物均一性也较差。而由于治疗效果和药品监管的原因,产物的均一性很重要。因此,需要制备具有药物抗体偶联比率控制良好的ADC药物。近年来,有研究者运用基因工程技术将抗体进行改造,从而实现抗体与药物的定点偶联,所得到的ADC也具有十分均一的DAR值,但是因为基因重组技术需要大量的工作和设计以寻找适宜的位点供药物偶联或聚乙二醇修饰,因此非常耗时而且研发费用 ...
【技术保护点】
1.一种结构式如I所示的连接子,/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181217 CN 20181154135601.一种结构式如I所示的连接子,
其中,
M1'、M2'各自独立地选自或为空,M1'、M2'相同或不同,但不同时为空;
L1、L2各自独立地选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、芳基、杂芳基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基、聚乙二醇、O、S、及其任意组合;
Q选自N、B、P、芳基、杂芳基、环烷基、(杂环基)烷基;
L3'选自聚乙二醇、及其任意组合;
X选自F、Cl、Br、I;
Y为
Z选自C、N;
R1为任意的基团或者为空,R2、R3、R4、R5、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基。
2.根据权利要求1所述的连接子,其中:
L1、L2各自独立地选自C1-C4烷基、C6-C8芳基、C6-C8杂芳基、C5-C6环烷基、C5-C6杂环基、C2-C12聚乙二醇、O、S、
Q选自N、C6-C8芳基、C6-C8杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基;
L3'选自聚乙二醇、及其任意组合;
X为Br;
Y为
R1、R2、R3、R4、R5、R8、R10、R11、R15各自独立地选自H、C1-C4烷基、C6-C8芳基、C6-C8杂芳基、C5-C6环烷基、C5-C6杂环基。
3.根据权利要求1或2任一项所述的连接子,其结构通式为:
或
或
或
4.根据权利要求3所述的连接子,其结构为:
5.权利要求1至4任一项所述的连接子在制备抗体药物偶联物中的用途。
6.一种抗体药物偶联物,其结构如II所示:
Ab-(A-L-D)n(II)
其中,
Ab是抗体或抗体功能性片段;
连接子部分包含第一连接子部分A和第二连接子部分L;
D是药物部分;
n为1、2、3或4;
其中:
第一连接子部分A包括与所述Ab中巯基或者氨基共价连接的基团,其结构通式如式III所示:
M1、M2各自独立的选自或为空,M1和M2可以相同或不同,但不能同时为空;
L1、L2各自独立地选自C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、芳基、杂芳基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基、聚乙二醇、O、S、及其任意组合;
Q选自N、B、P、芳基、杂芳基、环烷基、(杂环基)烷基;
L3与第二连接子部分L共价连接,L3选自聚乙二醇、及其任意组合或为空;
R1为任意的基团或者为空,R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基;
第二连接子部分L为任一可裂解连接子组合或不可裂解连接子或者为空。
7.根据权利要求6所述的抗体药物偶联物,其特征在于:
L1、L2各自独立地选自C1-C4烷基、C6-C8芳基、C6-C8杂芳基、C5-C6环烷基、C5-C6杂环基、C2-C12聚乙二醇、O、S、
Q选自N、C6-C8芳基、C6-C8杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基;
L3选自聚乙二醇、O、S及其任意组合或为空;
R1选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂芳基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基。
8.根据权利要求6-7任一项所述的抗体药物偶联物,其特征在于,所述的第一连接子部分结构通式如下所示:
9.根据权利要求6-8任一项所述的抗体药物偶联物,其特征在于,所述的抗体或抗体功能性片段特异性结合细胞表面受体或肿瘤相关抗原。
10.根据权利要求6-9任一项所述的抗体药物偶联物,其特征在于,所述的第一连接子部分A包括与所述Ab中巯基共价连接的基团。
11.根据权利要求6-10任一项所述的抗体药物偶联物,其特征在于,所述的第一连接子部分A的结构可为:
12.根据权利要求6-11任一项所述的抗体药物偶联物,其特征在于,所述的第二连接子部分L可为:C1-C9烷基、C2-C9烯基、C2-C9炔基、芳基、杂芳基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基、O、S、Val-Val-PAB、Val-Cit-PAB、Val-Ala-PAB、...
【专利技术属性】
技术研发人员:黄长江,叶慧,陈虎,战秀志,沈楠,罗文婷,侯巧华,房健民,
申请(专利权)人:荣昌生物制药烟台股份有限公司,
类型:发明
国别省市:山东;37
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。