【技术实现步骤摘要】
核转运调节剂及其用途本申请为国际申请PCT/US2014/043479进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201480035555.8,申请日为2014年6月20日,专利技术名称为“核转运调节剂及其用途”)的分案申请。相关申请本申请要求于2013年6月21日提交的美国临时申请号61/838,172的权益。将本申请的全部传授内容通过引用结合在此。专利技术背景来自大部分主要人类实体和血液系统恶性肿瘤的细胞表现出多种致癌蛋白、肿瘤抑制蛋白、以及细胞周期调控子的异常细胞定位(Cronshaw等人,2004,Falini等人2006)。例如,某些p53突变可导致细胞基质定位,而非细胞核定位。这导致了正常生长调控的缺失,尽管肿瘤抑制功能是完整的。在其他肿瘤中,野生型p53被隔离在细胞质中或被迅速降解,再次导致其抑制因子功能的丧失。功能性p53蛋白的恰当的核定位的恢复可使肿瘤性细胞的一些特性正常化(Cai(蔡)等人,2008;Hoshino(星野)等人2008;Lain(莱恩)等人1999a;莱恩等人1999b;Smart(斯马特)等人1999),可恢复癌细胞对DNA损伤剂的敏感度(蔡等人,2008),并且可导致长成的肿瘤消退(Sharpless(沙普利斯)&DePinho(迪非欧)2007,Xue(薛)等人,2007)。从其他肿瘤抑制蛋白如叉头(forkhead)(Turner(特纳)和Sullivan(苏利文)2008)和c-Abl(Vignari(魏格纳瑞)和Wang(王)2001)中获得了类似数据。此外,一些肿瘤抑制因子和生长调控蛋白的异常定位可能与自 ...
【技术保护点】
1.一种具有结构式I的化合物:
【技术特征摘要】
2013.06.21 US 61/838,1721.一种具有结构式I的化合物:或其一种药学上可接受的盐,其中:X是-C(H)-或-N-;每个R1独立地选自卤素;卤代烷基;-(CH2)1-4R°;-(CH2)0-4OR°;-O-(CH2)0-4C(O)OR°;-(CH2)0-4CH(OR°)2;-(CH2)0-4SR°;可以被R°取代的-(CH2)0-4-碳环基;可以被R°取代的-(CH2)0-4-芳基;可以被R°取代的-(CH2)0-4-杂环基;可以被R°取代的-(CH2)0-4-杂芳基;可以被R°取代的-CH=CH-碳环基;可以被R°取代的-CH=CH-芳基;可以被R°取代的-CH=CH-杂环基;可以被R°取代的-CH=CH-杂芳基;-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0-4N(R°)2;-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°;-(CH2)0-4N(R°)C(S)R°;-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2;-(CH2)0-4N(R°)C(S)NR°2;-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°;-(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)R°;-(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)NR°2;-(CH2)0-4N(R°)N(R°)C(O)OR°;-(CH2)0-4C(O)R°;-(CH2)0-4C(S)R°;-(CH2)0-4C(O)OR°;-(CH2)0-4C(O)SR°;-(CH2)0-4OC(O)R°;-(CH2)0-4OC(O)(CH2)0-4SR°,-(CH2)0-4SC(S)SR°;-(CH2)0-4SC(O)R°;-(CH2)0-4C(O)NR°2;-(CH2)0-4C(S)NR°2;-(CH2)0-4C(S)SR°;-(CH2)0-4OC(O)NR°2;-(CH2)0-4C(O)N(OR°)R°;-(CH2)0-4C(O)C(O)R°;-(CH2)0-4C(O)CH2C(O)R°;-(CH2)0-4C(NOR°)R°;-(CH2)0-4SSR°;-(CH2)0-4S(O)2R°;-(CH2)0-4S(O)2OR°;-(CH2)0-4OS(O)2R°;-(CH2)0-4S(O)2NR°2;-(CH2)0-4S(O)R°;-(CH2)0-4N(R°)S(O)2NR°2;-(CH2)0-4N(R°)S(O)2R°;-(CH2)0-4N(OR°)R°;-(CH2)0-4C(NH)NR°2;-(CH2)0-4P(O)2R°;-(CH2)0-4P(O)R°2;-(CH2)0-4OP(O)R°2;-(CH2)0-4OP(O)(OR°)2;-(CH2)0-4ON(R°)2;以及-(CH2)0-4C(O)O-N(R°)2,其中:每个R°独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2-碳环基、-CH2-芳基、-CH2-杂环基、-CH2-杂芳基、-O(CH2)0-1-碳环基、-O(CH2)0-1-芳基、-O(CH2)0-1-杂环基、-O(CH2)0-1-杂芳基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基,或者两个独立发生的R°连同它们的一个或多个插入原子一起形成一个3-12元碳环基、芳基、杂环基或杂芳基;并且每个R°以及由两个独立发生的R°连同它们的一个或多个插入原子一起形成的每个环任选地并且独立地被一个或多个选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素、CN、OH、未取代的C1-C3烷基、卤代-C1-C3烷基、-NH2、-NO2、-NH(未取代的C1-C3烷基)、-N(未取代的C1-C3烷基)2、-O-C1-C3烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(未取代的C1-C3烷基)、-C(O)-(未取代的C1-C3烷基)、-O-(未取代的C1-C3烷基)以及-S-(未取代的C1-C3烷基);R2选自任选取代的杂芳基和任选取代的芳基;Ra和Rb之一是氢,并且另一个选自-C(O)-N(R5)(R6)、-CN、-C(O)-O-R3、-C(S)-O-R3、-C(S)-N(R5)(R6)、-C(O)-N(R7)-N(R5)(R6)、-C(S)-N(R7)-N(R5)(R6)、-C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4、-C(S)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4、-C(O)-N(R7)-N(R7)-C(S)-R4、-C(S)-N(R7)-N(R7)-C(S)-R4、-C(O)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4以及-C(S)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4,其中:R3选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、碳环基、芳基、杂环基以及杂芳基;R4选自-N(H)(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基、-(C0-C4亚烷基)-碳环基、-(C0-C4亚烷基)-杂环基、-(C0-C4亚烷基)-芳基以及-(C0-C4亚烷基)-杂芳基;R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、碳环基、芳基、杂环基以及杂芳基;或R5和R6连同它们共同附接的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基;每个R7独立地是氢或C1-C4烷基;并且n是0、1、2、3、4或5;其中:除非另外指定,每个烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、芳基、环烷基、杂环基以及杂芳基任选地并且独立地被取代。2.如权利要求1所述的化合物,由结构式IV表示:或其一种药学上可接受的盐,其中:R2选自任选取代的杂芳基和任选取代的芳基。3.如权利要求1所述的化合物,其中Ra和Rb之一是氢,并且另一个选自-C(O)-O-R3、-C(O)-N(R5)(R6)、-C(O)-N(R7)-N(R5)(R6)、-C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4以及-C(O)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4。4.如权利要求3所述的化合物,其中Ra和Rb之一是氢,并且另一个选自-C(O)-OH、-C(O)-NH2、-C(O)-N(R7)-N(R5)(R6)、-C(O)-N(R7)-N(R7)-C(O)-R4以及-C(O)-N(R7)-N(R7)-S(O)1-2-R4。5.如权利要求4所述的化合物,其中Ra和Rb之一是氢,并且另一个是:-C(O)-OH;或-C(O)-NH2;或-C(O)-NH-NH(R6),并且R6是任选取代的杂芳基;或-C(O)-NH-NH-C(O)-R4或-C(O)-NH-NH-S(O)1-2-R4,并且R4选自任选取代的-N(H)(C3-C6环烷基)、-N(C1-C4烷基)(C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基、-(C0-C4亚烷基)-杂环基以及-(C0-C4亚烷基)-杂芳基。6.如权利要求1和3-5中任一项所述的化合物,其中Ra和Rb之一是氢并且另一个是-C(O)NH2。7.如权利要求1和3-6中任一项所述的化合物,其中Ra是氢。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物,其中R2是任选取代的C5-C15杂芳基。9.如权利要求8所述的化合物,其中R2是具有1、2或3个独立地选自下组的杂原子的任选取代的5-6元杂芳基,该组由以下各项组成:氮、氧和硫。10.如权利要求9所述的化合物,其中R2是具有1、2或3个独立地选自下组的杂原子的任选取代的5元杂芳基,该组由以下各项组成:氮、氧和硫。11.如权利要求10所述的化合物,其中R2是任选取代的吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基或噁二唑基。12.如权利要求9所述的化合物,其中R2是具有1、2或3个独立地选自下组的杂原子的任选取代的6元杂芳基,该组由以下各项组成:氮、氧和硫。13.如权利要求12所述的化合物,其中R2是任选地取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物,其中R2任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:卤素、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、羟基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、巯基、氰基、C6芳基以及C5-C6杂芳基。15.如权利要求14所述的化合物,其中R2任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:氟、氯、C1-C4烷基、-CF3、氨基以及氰基。16.如权利要求1和3-15中任一项所述的化合物,其中X是-C(H)-。17.如权利要求1和3-16中任一项所述的化合物,其中n是0、1或2。18.如权利要求1和3-17中任一项所述的化合物,其中每个R1独立地选自-CF3、-CN、卤素、-OH、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C12杂环烷基、卤代-C1-C3烷基、-NH2、-NO2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-C(O)-(C1-C3烷基)、-O-(C1-C3烷基...
【专利技术属性】
技术研发人员:E·巴罗格鲁,S·沙查姆,D·麦考利,T·卡什亚普,W·塞纳佩迪斯,Y·兰德斯曼,G·格兰,O·卡利德,S·谢克特尔,
申请(专利权)人:卡尔约药物治疗公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。