一种5-HT1F激动剂化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种5‑HT1F激动剂化合物的制备方法。该方法利用2,3‑丁二酮和2‑卤代丙烯腈经1,4‑加成反应得到2‑卤代‑5,6‑二氧代正庚腈，然后和氨经吡啶环化、保护氨基得到2‑二取代甲叉氨基‑6‑乙酰基吡啶，再经羟乙基化反应、磺酸酯化反应和甲胺缩合反应制备2‑二取代甲叉氨基‑6‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)甲酰基吡啶，然后经脱保护反应、2,4,6‑三氟苯甲酰氯酰胺化反应得到5‑HT1F激动剂化合物Lasmiditan。本发明专利技术方法原料易得、避免了超低温反应、操作简便、成本低，易于Lasmiditan的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种5-HT1F激动剂化合物的制备方法
本专利技术涉及一种5-HT1F激动剂化合物Lasmiditan的制备方法，属于医药化学

技术介绍
Lasmiditan盐酸盐(LasmiditanHydrochloride(1:1))是由礼来公司和ColucidPharmaceuticals公司联合开发的一种口服血清素5-HT1F激动剂类药物，用于急性偏头痛的治疗，最新临床Ⅲ期研究显示了出色的治疗结果。同时对Lasmiditan其它可以药用盐展开了临床研究，故制备其游离碱Lasmiditan(I)对于相关药用研究或市场推广具有重要意义。Lasmiditan(I)，化学名称为N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]吡啶-2-基]-2,4,6-三氟苯甲酰胺，相关化学结构式如下所示：中国专利文件CN1642939A和文献J.C.S.perkinT(24),3597-3600(1997)使用2-氯吡啶为原料，于正丁基锂和2-二甲基氨基乙醇的己烷作用下经超低温金属锂化，和N-甲氧基-N-甲基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺反应，得到6-氯-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，然后和二苯甲酮亚胺于钯系催化剂(Pd2(dba)3)和叔丁醇钠作用下缩合、三乙胺脱保护制备2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，再与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应、盐酸成盐得到目标产品。上述路线的反应方程式描述为如下合成路线1。专利CN100352817和WO2011123654提出另一条制备路线，以哌啶-4-甲酸为原料经N-甲基化反应得到1-甲基哌啶-4-甲酸，再经草酰氯酰氯化反应得到1-甲基哌啶-4-甲酰氯，酰胺化反应制备N,N-二甲基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺，再于正丁基锂超低温作用制备6-溴-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，经氨化反应得到2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，再与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应、盐酸成盐得到目标产品。上述路线的反应方程式描述为如下合成路线2(式中的％是指摩尔收率)：上述两条路线均涉及低于-70℃超低温操作,工艺条件要求高，过程繁琐，所用原料价格高，不利于工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种操作简便和低成本的Lasmiditan的制备方法。术语说明：式Ⅱ化合物：2,3-丁二酮；式III化合物：2-卤代-5,6-二氧代正庚腈；式Ⅳ化合物：2-氨基-6-乙酰基吡啶；式V化合物：2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶；式Ⅵ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(2,2-二羟基乙基)乙酰基吡啶；式Ⅶ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(2,2-二磺酸酯基乙基)乙酰基吡啶；式Ⅷ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；式Ⅸ化合物：2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；式I化合物：Lasmiditan,N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]吡啶-2-基]-2,4,6-三氟苯甲酰胺。本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，并以结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种式I化合物的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A和碱催化剂作用下，使式Ⅱ化合物和2-卤代丙烯腈经1,4-加成反应制备式Ⅲ化合物；所述2-卤代丙烯腈选自2-氯代丙烯腈或2-溴代丙烯腈；其中，式Ⅲ化合物结构式中，X为Cl或Br；(2)于溶剂B中，式III化合物和氨经吡啶环化反应得到式Ⅳ化合物，然后和式Ⅺ化合物经缩合反应保护氨基，得到式V化合物：2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶；上述结构式中，R1、R2、R3、R4分别独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；下同；(3)于溶C和碱催化剂作用下，式V化合物和环氧乙烷经羟乙基化反应得到化合物Ⅵ，不经分离，直接和磺酰氯-碱A经磺酸酯化反应制备式Ⅶ化合物，再与甲胺经缩合反应制备式Ⅷ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；R为甲基、苯基、对甲基苯基；(4)于溶剂D和酸催化剂作用下，式Ⅷ化合物经脱保护反应得到式Ⅸ化合物，再和2,4,6-三氟苯甲酰氯在碱B作用下，经酰胺化反应得到式I化合物：根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、异丙醚中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-8):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化锂、哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的用量为式Ⅱ化合物质量的0.5-5％wt.；优选的，所述碱催化剂的用量为式Ⅱ化合物质量的1.0-2.5％wt.。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中,所述2-卤代丙烯腈和Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为20-100℃；优选的，步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为50-70℃。反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为3-5小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或乙腈中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂B和式III化合物的质量比为(3-20):1；进一步优选的，步骤(2)中所述溶剂B和式III化合物的质量比为(7-10):1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述氨来源于氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液；所述氨和式Ⅲ化合物的摩尔比为(3.0-5.0)：1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中,所述式Ⅺ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述吡啶环化反应温度为30-100℃，进一步优选吡啶环化反应温度为50-70℃；所述吡啶环化反应时间为2-8小时，优选的反应时间为3-5小时。根据本专利技术优选的，步骤(2)中所述缩合反应温度为10-100℃，进一步优选所述缩合反应温度为30-70℃；所述缩合反应时间为2-10小时，优选缩合反应时间为5-7小时。根据本专利技术优选的，步骤(3)中所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(3)中所述溶剂C和式V化合物的质量比为(5-30):1；优选的，步骤(3)中所述溶剂C和式V化合物的质量比为(10-15):1。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化锂、哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的用量为式V化合物质量的0.5-5％wt.；优选的，所述碱催化剂的用量为式V化合物质量的1.0-2.5％wt.。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯。所述碱A为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A和碱催化剂作用下，使式Ⅱ化合物和2‑卤代丙烯腈经1,4‑加成反应制备式Ⅲ化合物；所述2‑卤代丙烯腈选自2‑氯代丙烯腈或2‑溴代丙烯腈；

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A和碱催化剂作用下，使式Ⅱ化合物和2-卤代丙烯腈经1,4-加成反应制备式Ⅲ化合物；所述2-卤代丙烯腈选自2-氯代丙烯腈或2-溴代丙烯腈；其中，式Ⅲ化合物结构式中，X为Cl或Br；(2)于溶剂B中，式III化合物和氨经吡啶环化反应得到式Ⅳ化合物，然后和式Ⅺ化合物经缩合反应保护氨基，得到式V化合物：2-二取代甲叉氨基-6-乙酰基吡啶；上述结构式中，R1、R2、R3、R4分别独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；下同；(3)于溶C和碱催化剂作用下，式V化合物和环氧乙烷经羟乙基化反应得到化合物Ⅵ，不经分离，直接和磺酰氯-碱A经磺酸酯化反应制备式Ⅶ化合物，再与甲胺经缩合反应制备式Ⅷ化合物：2-二取代甲叉氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲酰基吡啶；R为甲基、苯基、对甲基苯基；(4)于溶剂D和酸催化剂作用下，式Ⅷ化合物经脱保护反应得到式Ⅸ化合物，再和2,4,6-三氟苯甲酰氯在碱B作用下，经酰胺化反应得到式I化合物：2.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、异丙醚中的一种或两种以上的组合；优选，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-15):1。3.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱催化剂为氢氧化钾、氢氧化锂、哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合；优选，所述催化剂的用量为式Ⅱ化合物质量的0.5-5％wt.。4.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中,所述2-卤代丙烯腈和Ⅱ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。5.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述1,4-加成反应温度为20-100℃；优选的，所述1,4-加成反应温度为50-70℃。6.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的反应包括以下条件中任一项或多项：i.所述溶剂B为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或乙腈中的一种或两种以上的组合；ii.所述溶剂B和式III化合物的质量比为(3-20):1；iii.所述氨来源于氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液；iv.所述氨和式Ⅲ化合物的摩尔比为(3.0-5.0)：1；v.所述式Ⅺ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1；vi.所述吡啶环化反应温度为30-100℃，优...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，刘月盛，吕强三，于大伟，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37