巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及高分子领域，特别涉及巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法。巯基/苯硼酸基修饰聚合物分散在邻二醇结构的多糖水溶液中，在近中性条件下搅拌溶胀，利用其分子中巯基自发氧化和其分子中绷酸基与邻二醇缩合交联，得到葡萄糖敏感水凝胶；本发明专利技术的葡萄糖敏感水凝胶制备方法简单，无需外加缩合剂或自由基引发剂，而且具有良好的可注射性、生物相容性和葡萄糖敏感性；作为药物载体时，只需将药物加入葡萄糖敏感水凝胶中溶解或分散均匀即可；制备得到的葡萄糖敏感载药水凝胶可以通过响应葡萄糖浓度变化来调节药物的释放速度和释放行为，从而实现药物在高葡萄糖浓度时的快速释放。

Thiol / boric acid modified polymer, glucose sensitive hydrogel composition, glucose sensitive drug loaded hydrogel and preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法
本专利技术涉及高分子领域，特别涉及巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法。
技术介绍
糖尿病是一种有多种病因引起的以慢性高血糖为特性的代谢紊乱疾病。随着生活水平的提高、人口老龄化和生活方式的改变以及诊断技术的进步，糖尿病的发病率逐年上升，预计到2035年，达到5.91亿人，成为继心血管和恶性肿瘤之后的第三大非传染病，严重危害人类健康和社会发展。1型糖尿病（T1DM）是由胰腺β细胞通过自身免疫反应选择性破坏引起的，并伴有许多症状：过度口渴，饥饿，尿频和糖尿病酮症酸中毒等。同时糖尿病还会引起一系列并发症，包括糖尿病心肌病，肾功能衰竭，糖尿病足，中风以及视力受损等。然而1型糖尿病患者必须接受胰岛素溶液注射治疗，而在某些情况下会导致严重的低血糖症。维持糖尿病患者稳定的血糖的平稳，通常需要每日多次注射胰岛素，但患者用药依从性差，而且有报道长期每日多次注射胰岛素给药并不能有效防止糖尿病并发症的发生。葡萄糖敏感水凝胶是其溶胀度能随环境葡萄糖浓度改变的水凝胶，能有效依据患者血糖变化释放药物。目前葡萄糖敏感水凝胶体系依据其原理可分为三大类，即为，（1）以葡萄糖氧化酶(GOD)为敏感基元的）的pH值敏感体系水凝胶；（2）以伴刀豆球蛋白A为敏感基元的水凝胶；（3）以苯基硼酸(PBA)为敏感基元的水凝胶。含有GOD的pH敏感材料是将GOD固化在pH敏感材料中，葡萄糖在GOD的作用下转化成葡萄糖酸，由于葡萄糖酸的产生会降低pH敏感材料的pH值，进而引起材料水溶性及空间体积等一系列的变化而将所担载的降血糖药物释放出来。但在该体系中，GOD的酶反应过程中会产生的过氧化氢。即便在体系加入过氧化氢酶来分解过氧化氢，但也同时增加了载体材料的生物毒性。伴刀豆球蛋白A（ConA）能与α-葡萄糖专一地结合，将ConA与糖基化胰岛素形成复合物，由于葡萄糖对ConA结合位点的竞争性结合，糖基化胰岛素能够被葡萄糖取代而从复合物中释放出来。但ConA天然蛋白对环境的改变非常敏感，存储时间短、不稳定，而且暴露在体内会引起免疫反应，对于其在葡萄糖敏感胰岛素自调式控释中的应用具有一定的局限性。相比之下，苯基硼酸(PBA)为敏感基元的水凝胶为全合成的凝胶体系，具有稳定性好、毒性低、不存在免疫反应等问题。目前已有较多的研究将设计制备了含有苯硼酸的共聚物，苯硼酸与氨基葡萄糖形成可逆的脂键实现释放胰岛素。但是，在已有的研究报道中，所用的材料为不可降解或部分不可降解或生物相容性较差的聚合物，从而限制了它们的进一步应用。Choi等用3-丙烯基氨基苯基硼酸和丙烯酰胺加入过硫酸胺引发剂，通过自由基介导的聚合，后经葡糖基己二胺（DGHDA)交联得到了糖敏感的水凝胶，用于递送胰岛素（InternationalJournalofPharmacemics，1992年第80卷第1期9-16页）。但该水凝胶制备需要利用自由基引发剂，限制其在药物递送方面的应用。γ-聚谷氨酸（γ-PGA）是由谷氨酸单体通过α-氨基和γ-羧基以酰胺键(或称肽键，易受环境中酶的作用，降解成无毒的短肽序列和氨基酸单体)的方式缩合而成的一种多肽型高分子。γ-PGA分子链上含有大量的活性较高游离侧链羧基，使得它具有极好的吸水保湿性，易于与一些药物形成稳定的复合物。但因其分子聚合度低和分子内存在负离子静电排斥作用，单独使用难以自身交联形成凝胶。中国专利（申请号：CN201410836327.2）利用带正电的壳聚糖与带负电荷的聚谷氨酸通过静电作用，形成三维结构的凝胶网络，再通过戊二醛交联制备机械强度稳定的水凝胶用于红霉素递送。但是该水凝胶因使用戊二醛作为交联剂，不适合用于生物大分子药物装载，而且残留交联剂存在一定的组织毒性。中国专利（公开号：CN104857521A）公开了一种氨基苯硼酸-g-聚谷氨酸接枝共聚物，该方法制备的氨基苯硼酸-g-聚谷氨酸接枝共聚物溶液能与乳糖酸-g-壳寡糖接枝共聚物交联形成葡萄糖明感的囊泡用于生物大分子药物的递送。但该专利技术所制备的囊泡需要使用二氧化硅纳米粒子为模板、工艺繁琐，不利于生物药物的装载，而且所制备的囊泡为混悬液，不能形成三维凝胶网络，药物控释性能有限。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法。第一方面，本专利技术提供巯基/苯硼酸基修饰聚合物，其化学式如式（Ⅰ）所示，（Ⅰ）其中，n为聚合度，4000≤n≤12000；i：为n的1%～30%；j：为n的10%～70%。第二方面，本专利技术提供式（I）所示的聚合物的制备方法，包括以下步骤：（1）γ-聚谷氨酸（γ-PGA）溶于MES溶液，其侧链羧基先用EDC/NHS活化，加入盐酸半胱氨酸反应，透析除去缩合剂，冻干制备得到巯基化修饰聚合物；（2）巯基化修饰聚合物溶于MES溶液，其侧链羧基先用EDC/NHS活化，加入稀盐酸溶解的3-氨基苯硼酸（APBA）避光反应，透析除去缩合剂，冻干制备得到巯基/苯硼酸基修饰聚合物。优选的，γ-聚谷氨酸的聚合度为4000～12000，半胱氨酸接枝率为10%～70%，苯硼酸接枝率为1%～30%。第三方面，本专利技术提供了一种葡萄糖敏感水凝胶组合物，包括上述的巯基/苯硼酸基修饰聚合物、含有邻二醇结构的多糖。葡萄糖敏感水凝胶组合物可以用来临床配置载药水凝胶，在用药前一天根据病人情况进行制备交联形成负载有目标药剂量的水凝胶。第四方面，本专利技术提供了一种葡萄糖敏感载药水凝胶，包括式（I）所示的聚合物、含有邻二醇结构的多糖、药物和水组成，式（I）所示的聚合物所占重量百分比在0.5%～20%，邻二醇结构的多糖所占重量百分比0.5%～10%；所述的含有邻二醇结构的多糖为魔芋葡甘聚糖、海藻酸钠、β-环糊精、壳聚糖、透明质酸钠、聚乙烯醇中的一种或多种。本专利技术提供的葡萄糖敏感载药水凝胶不需外加交联剂或其他处理，仅需在水溶液中简单混合其组分便可制备出性能稳定的葡萄糖明感的水凝胶。该葡萄糖敏感水凝胶具有稳定的机械强度和良好的葡萄糖敏感性，可以直接皮下或肌肉注射或植埋给药，能响应血液葡萄糖浓度变化来调节药物的释放速度和释放行为，可以用于大分子降糖药物的释放控制。第五方面，本专利技术提供了一种葡萄糖敏感载药水凝胶的制备方法，包括以下步骤：（1）邻二醇结构的多糖完全溶解于蒸馏水中，形成澄清溶液，用NaOH调其pH至5.0-8.0；（2）将式（I）所示的聚合物粉末直接加入步骤（1）所制备的多糖溶液中，搅拌过夜溶胀，其巯基自发氧化交联以及其硼酸基与邻二醇缩合，形成葡萄糖敏感水凝胶。优选的，所述的邻二醇结构多糖水溶液浓度为0.5%～10%。优选的，所述的式（I）所示的聚合物与邻二醇多糖的重量比为100:（0.01～50）。葡萄糖敏感水凝胶具有良好的葡萄糖敏感性，可以作为降糖药物的载药材料，当体内的血糖浓度较高时，释放降糖药物使血糖浓度降低，也可以作为其它可以通过响应血液葡萄糖浓度变化来调节药物的释放速度和释放行为的药物的载药材料。第五方面，本专利技术公开了一种葡萄糖敏感载药水凝胶，包括：上述的葡萄糖敏感水凝胶和负载在所述葡萄糖敏感水凝胶上的大分子降糖药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.巯基/苯硼酸基修饰聚合物，其化学式如式（Ⅰ）所示，

【技术特征摘要】
1.巯基/苯硼酸基修饰聚合物，其化学式如式（Ⅰ）所示，（Ⅰ）其中，n为聚合度，4000≤n≤12000；i为n的1%～30%；j为n的10%～70%。2.权利要求1所述的巯基/硼酸基修饰聚合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）γ-聚谷氨酸溶于MES溶液，其侧链羧基先用EDC/NHS活化，加入盐酸半胱氨酸反应，透析除去缩合剂，冻干制备得到巯基化修饰聚合物；（2）巯基化修饰聚合物溶于MES溶液，其侧链羧基先用EDC/NHS活化，加入稀盐酸溶解的3-氨基苯硼酸避光反应，透析除去缩合剂，冻干制备得到巯基/苯硼酸基修饰聚合物；所述γ-聚谷氨酸的聚合度为4000～12000，半胱氨酸接枝率为10%～70%，苯硼酸接枝率为1%～30%。3.一种葡萄糖敏感水凝胶组合物，其特征在于：包括权利要求1所述的巯基/苯硼酸基修饰聚合物、含有邻二醇结构的多糖。4.一种葡萄糖敏感载药水凝胶，其特征在于：包括权利要求1所述的巯基/苯硼酸基修饰聚合物、含有邻二醇结构的多糖、药物和水；其中，巯基/苯硼酸基修饰聚合物所占重量百分比在0.5%～20%，邻...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐荷林，童梦琪，薛鹏鹏，赵应征，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33