抑制MNK1和MNK2的多环化合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制MNK1和MNK2的多环化合物。具体地，本发明专利技术提供一种化合物，或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其水合物，或其溶剂合物，其中，所述的化合物具有式IA和式IB结构。本发明专利技术化合物对MNK具有显著的抑制效果，能够治疗与MNK相关的疾病。

Polycyclic Compounds Inhibiting MNK1 and MNK2

【技术实现步骤摘要】
抑制MNK1和MNK2的多环化合物
本专利技术涉及药物领域，具体地，本专利技术涉及一种抑制MNK1和MNK2的多环化合物。
技术介绍
本专利技术涉及抑制MAP激酶相互作用的MNK的酶活性的化合物。MNK蛋白由两个基因MKNK1和MKNK2编码，这两个基因产生MNK1和MNK2。这两种蛋白都有由选择性剪接产生的两种亚型。较短的亚型被称为MNK1b/2b，其缺少导致低基础活性的MAP激酶结合结构域。MNK1a通过ERK和p38来激活，而MNK2a似乎只被ERK激活。MNK1和MNK2的催化结构域非常相似。而这些结构域与其他激酶则非常不同，因为这些结构域在ATP结合位点显示DFD基序而不是典型的DFG基序，这表明确认存在改变的活化环。MNK1/2普遍用磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、胞质磷脂酶A2(cPLA2)异源核RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧啶串结合蛋白相关剪接因子(PSF)和Sprouty2(hSPRY2)来表达。MNK通过eIF4E的磷酸化而与癌症相关联。eIF4E是在癌症中扩增并且单独地由MNK磷酸化的致癌基因。当eIF4E过表达或过度活化时，它们的水平会增加。已发现许多类型的肿瘤和癌细胞系中存在升高水平的eIF4E，包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃肠道癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤和成神经细胞瘤。eIF4E的磷酸化导致细胞存活、血管生成和癌症转移中涉及的mRNA的优选翻译。eIF4E作为eIF4F复合物的一部分，是控制翻译速率的一项限制因素，因而eIF4E是mRNA翻译的重要调节物。值得注意的是，尽管MNK活性对于eIF4E介导的致癌性转化而言是必需的，其对于正常发育而言是非必要的。因此，从药理学上抑制MNK是极具吸引力的针对癌症的治疗策略。尽管对于MNK结构和功能的了解有所增加，但已经报道的MNK抑制剂相对较少：CGP052088、CGP57380、和尾孢素酰胺(Cercosporamide)，这些化合物主要用于MNK靶标验证，缺乏临床用途。因此，尽管在该领域中已经取得了一些进步，本领域中仍然极其需要能特异性抑制MNK激酶活性，尤其是能够用于调节癌症通路的MNK抑制剂化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种能够用于调节癌症通路的MNK抑制剂化合物。本专利技术的第一方面，提供一种化合物，或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其水合物，或其溶剂合物，所述的化合物具有式IA和式IB结构：R1为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；R2和R3各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基，或R2和R3与共同相连的C原子形成取代或未取代的3-10元环烷环(优选为饱和环烷环)、或取代或未取代的3-10元杂环烷环(优选为饱和杂环烷环)；R4为氢、卤素、羟基、-SH、取代或未取代的C1-C8烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；R5为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、巯基、氨基、取代或未取代的C1-C6氘代烷氧基、或取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基；R6为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基；R7为氨基、羟基、巯基、羧基、氨甲酰基、卤素、取代或未取代的3-10元杂环烷环、取代或未取代的-NH＝CH-N(R10)(R11)，取代或未取代的-NH＝CH-(取代或未取代的C1-C4烷基)-N(R10)(R11)、取代或未取代的(R12)-NH-、取代或未取代的(R12)-O-、取代或未取代的(R12)-S-、取代或未取代的(R12)-NHC(O)NH-、取代或未取代的(R12)-OC(O)NH-、取代或未取代的(R12)-NHC(O)-、取代或未取代的C1-C6亚烷基＝N-、-N＝C(R13)(R14)、取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的(C1-C4烷基)-S(O)2-NH-(C1-C4烷基)-、取代或为取代的C6-C12芳基、取代或为取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基；A1为-N＝或-CR8＝；A2为-N＝或-CR9＝；W1和W2独立地选自O、S或＝N-O-(取代或未取代的C1-C8烷基)；R8和R9是氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、羟基-C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的5-12元杂环烷基、或-NH2或-OH；R10、R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基，R12为氢、取代或未取代的(C1-C8烷基)-S(O)2-(CH2)i-、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C2-C8酰基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C(O)-、取代或未取代的(C1-C4烷基)-S(O)2-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、取代或为取代的C6-C12芳基、取代或为取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基，i为0、1、2、3、4或5；R13、R14各自独立地为氢、或取代或未取代的C1-C8烷基；a和c为双键，b为单键，或a和c为单键，b为双键；e和g为双键，f为单键，或e和g为单键，f为双键；当e和g为双键，f为单键时，X为取代或未取代的CR15，Y为N；当e和g为单键，f为双键时，X为取代或未取代的CR15R16，Y为NR17、O或S；；R15和R16各自独立为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的氘代C1-C6烷氧基、羟基、巯基、或氨基；R17为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；所述的任一“取代”是指基团上的1-4个(优选为1、2、3或4个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(R18)(R19)N-、(R18)(R19)N-(C1-C6烷基)-、C2-C4酯基、C2-C4酰氨基、C2-C4酰基、-S(O)2(C1-C4烷基)、或C3-C6环烷基、氨甲酰基，其中，R18、R19各自独立地为C1-C4烷基；所述的杂环烷环、杂环烷基、杂芳基各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3)选自N、O和S杂原子。在另一优选例中，R1为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。在另一优选例中，R1为氢。在另一优选例中，R2和R3各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，或R2和R3与共同相连的C原子形成取代或未取代的C3-C8环烷环(优选为饱和环烷环)、取代或未取代的3-8元杂环烷环(优选为饱和杂环)。在另一优选例中，R2和R3各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基(如叔丁基)，或R2和R3与共同相连的C原子形成环己环、环戊环、环丁环、六氢吡啶、四氢吡喃、N原子上的氢被C1-C4烷基(优选为甲基)取代的六氢吡啶、羟基(优选为单羟基)取代的环己环、卤代取代(优选为二卤代，更优选为二氟代)的环己环、螺[2,3]辛烷、二环[2.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其水合物，或其溶剂合物，其特征在于，所述的化合物具有式IA和式IB结构：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，或其立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药，或其水合物，或其溶剂合物，其特征在于，所述的化合物具有式IA和式IB结构：R1为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；R2和R3各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基，或R2和R3与共同相连的C原子形成取代或未取代的3-10元环烷环、或取代或未取代的3-10元杂环烷环；R4为氢、卤素、羟基、-SH、取代或未取代的C1-C8烷基、或取代或未取代的C3-C8环烷基；R5为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、巯基、氨基、取代或未取代的C1-C6氘代烷氧基、或取代或未取代的C1-C6卤代烷氧基；R6为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基；R7为氨基、羟基、巯基、羧基、氨甲酰基、卤素、取代或未取代的3-10元杂环烷环、取代或未取代的-NH＝CH-N(R10)(R11)，取代或未取代的-NH＝CH-(取代或未取代的C1-C4烷基)-N(R10)(R11)、取代或未取代的(R12)-NH-、取代或未取代的(R12)-O-、取代或未取代的(R12)-S-、取代或未取代的(R12)-NHC(O)NH-、取代或未取代的(R12)-OC(O)NH-、取代或未取代的(R12)-NHC(O)-、取代或未取代的C1-C6亚烷基＝N-、-N＝C(R13)(R14)、取代或未取代的C1-C4烷基、或取代或未取代的(C1-C4烷基)-S(O)2-NH-(C1-C4烷基)-、取代或为取代的C6-C12芳基、取代或为取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基；A1为-N＝或-CR8＝；A2为-N＝或-CR9＝；W1和W2独立地选自O、S或＝N-O-(取代或未取代的C1-C8烷基)；R8和R9是氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、羟基-C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的5-12元杂环烷基、或-NH2或-OH；R10、R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基，R12为氢、取代或未取代的(C1-C8烷基)-S(O)2-(CH2)i-、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C2-C8酰基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C(O)-、取代或未取代的(C1-C4烷基)-S(O)2-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、取代或为取代的C6-C12芳基、取代或为取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基，i为0、1、2、3、4或5；R13、R14各自独立地为氢、或取代或未取代的C1-C8烷基；a和c为双键，b为单键，或a和c为单键，b为双键；e和g为双键，f为单键，或e和g为单键，f为双键；当e和g为双键，f为单键时，X为取代或未取代的CR15，Y为N；当e和g为单键，f为双键时，X为取代或未取代的CR15R16，Y为NR17、O或S；；R15和R16各自独立为氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的氘代C1-C6烷氧基、羟基、巯基、或氨基；R17为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；所述的任一“取代”是指基团上的1-4个(优选为1、2、3或4个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(R18)(R19)N-、(R18)(R19)N-(C1-C6烷基)-、C2-C4酯基、C2-C4酰氨基、C2-C4酰基、-S(O)2(C1-C4烷基)、或C3-C6环烷基、氨甲酰基，其中，R18、R19各自独立地为C1-C4烷基；所述的杂环烷环、杂环烷基、杂芳基各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3)选自N、O和S杂原子。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式IA-1、IA-2、IB-1和/或IB-2所述结构式：3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的一种或多种特征：R1为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；R2和R3各自独立地为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基，或R2和R3与共同相连的C原子形成取代或未取代的C3-C8环烷环、取代或未取代的3-8元杂环烷环；R4为氢、卤素、羟基、-SH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；R5为氢、卤素、氘、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、羟基、巯基、氨基、取代或未取代的C1-C4氘代(优选为全氘代)烷氧基、取代或未取代的C1-C4卤代烷氧基；R7为氨基、羟基、巯基、羧基、氨甲酰基、取代或未取代的4-8元杂环烷环、卤素、取代或未取代的-NH＝CH-N(R10)(R11)，取代或未取代的-NH＝CH-(取代或未取代的C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：李兵，
申请(专利权)人：诺沃斯达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41