抑制MNK1和MNK2的多环化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种抑制MNK1和MNK2的多环化合物，具体地，本发明专利技术提供了一种式(I)所示的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，各基团的定义如说明书所述。本发明专利技术的化合物可以用于制备治疗MNK活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
抑制MNK1和MNK2的多环化合物
本专利技术一般涉及具有MAP激酶相互作用性激酶(MNK)(例如MNK1和MNK2)抑制剂活性的化合物及其组合物。该化合物在多种病症的治疗中具有潜在的医疗应用，所述病症包括增生性病症(例如癌症)、炎症性疾病和神经变性疾病，如阿尔茨海默病。
技术介绍
本专利技术涉及抑制MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(MNK)的酶活性的化合物。MNK蛋白由两个基因MKNK1和MKNK2编码，这两个基因产生MNK1和MNK2。这两种蛋白都有由选择性剪接产生的两种亚型。较短的亚型被称为MNK1b/2b，其缺少导致低基础活性的MAP激酶结合结构域。MNK1a通过ERK和p38来激活，而MNK2a似乎只被ERK激活。MNK1和MNK2的催化结构域非常相似。而这些结构域与其他激酶则非常不同，因为这些结构域在ATP结合位点显示DFD基序而不是典型的DFG基序，这表明确认存在改变的活化环。MNK1/2普遍用磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、胞质磷脂酶A2(cPLA2)异源核RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物：



或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
A为-N-或-CR7-；
X是-(CR1aR1b)p-M-(CR2aR2b)q-，其中，M是化学键，或选自-N(R9)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)2-、-C(O)NH-、或-NHC(O)-；
p和q各自独立地为0、1或2；
Y选自-N(R8)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)2-，或-CHR9-；
W1和W2独立地选自O、S或N-OR’,其中R’是C1-C8烷基；
R1是氢、-OH、乙酰基、C1-C8烷基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、C3-C8环烷基、5-12元芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
n是1、2或3；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基；或R2和R3与其连接的碳原子共同形成选自下组的基团：C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基；
R1a、R1b、R2a和R2b各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-SH、羟基-C1-C4亚烷基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R4各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、-SH、羟基-C1-C4亚烷基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-S(C1-C8烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
R5、R6和R7各自独立地选自下组：-H、-OH、-CN、-SR10、卤素、-S(O)2(C1-C8)烷基、-NH-S(O)2(C1-C8)烷基、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)R10、-N(R10)2、-(C1-C4亚烷基)N(R10)2、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、-O(C1-C8烷基)、-O(C1-C8卤代烷基)、-O(C1-C8亚烷基)NHR10、-O(C1-C8亚烷基)N(R10)2、C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C1-C4亚烷基-5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、C1-C4亚烷基-C3-C8环烷基、5-12元杂环基，C1-C4亚烷基-5-12元杂环基；或R5和R7与其相连的碳原子共同形成C6-C10芳基、5-12元杂芳基、C3-C8环烷基、5-12元杂环基；
R10是-H、-OH、-C(O)O(C1-C8烷基)、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C8烷基)、-NH-C(O)(C1-C8烷基)、NH2-C(O)-C1-C4亚烷基、-S(C1-C8烷基)、乙酰基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-O(C1-C8烷基)、-(C1-C8卤代烷基)、C1-C8烷基胺基、-C(O)(C1-C8烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)O-(C1-C8烷基)、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；
其中，各个烷基、亚烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、胺基任选被1、2或3个J基团取代，且所述的J选自下组：-SR9、-S(O)R9、-S(...

【专利技术属性】
技术研发人员：李兵，
申请(专利权)人：诺沃斯达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41