2-（（9-氢芴-9-基）甲基）丙二酸酯的合成方法技术

本发明专利技术公开2‑((9‑氢芴‑9‑基)甲基)丙二酸酯的合成方法，本发明专利技术通过在强酸反应条件下的2‑联芳基环丙基‑1,1‑二羧酸酯的开环环化反应实现了2‑((9‑氢芴‑9‑基)甲基)丙二酸酯的合成。具体方法为使用二氯甲烷做为反应溶剂，加入1～10摩尔当量的三氟甲磺酸，在室温条件下反应得到目标产物。本发明专利技术使用的原料易得、操作简单、收率高，普适性广。特别是在克级以上规模制备时，本方法也极为可靠，而且分离纯化手段简单。

Synthesis of 2-((9-hydrofluorene-9-methyl) malonate

【技术实现步骤摘要】
2-((9-氢芴-9-基)甲基)丙二酸酯的合成方法
本专利技术属于有机化学物合成
，具体是指2-((9-氢芴-9-基)甲基)丙二酸酯的合成方法。
技术介绍
含有3-(9-氢芴-9-基)丙酰基结构的化合物在药物化学有重要的应用价值。Smith等人合成了一种3-(9-氢芴-9-基)丙酸酯结构的化合物，对哺乳动物核糖核苷酸还原酶具有很强的抑制作用，IC50＝40-50μM(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,5146–5149)。Vederas等人合成了含有3-(9-氢芴-9-基)丙酰胺结构的多肽，对大肠杆菌和空肠弯曲菌具有较好的抑制作用(J.Med.Chem.2014,57,1127-1131)。目前3-(9-氢芴-9-基)丙酸或其酯的合成方法都需要以9-氢芴或其类似物作为原料出发。Matsumoto等人使用9-氢芴和丙烯酸乙酯在四丁基氟化铵作用下制得3-(9-氢芴-9-基)丙酸乙酯，但收率仅有4％，而且有一些双加成的产物生成(Synthesis,1984,164-166)。Ulijn等人使用类似的方法，将9-氢芴和3-溴丙酸甲酯在氢化钠作用下反应制得3-(9-氢芴-9-基)丙酸乙酯，但收率仅有20％(Chem.Commun.2013,49,10587-10589)。Amin等人先将苯并芴制成苯并芴基甲酸酯，再在碱性条件下可以高效地跟丙烯酸甲酯加成，最后水解脱去跟芴基相连的酯基得到产物。(J.Org.Chem.1984,49,1091-1095；J.Org.Chem.1986,51,1206-1211)。Rice等人使用相同的策略跟丙烯腈加成也到了类似的结果(J.Org.Chem.1987,52,849-855)。该方法可以有效避免多加成产物的生成，但是合成步骤偏长。Gualtieri等人使用9-氢芴-9-甲醛作为底物，先进行Wittig反应，再用钯碳催化氢化还原烯烃得到3-(9-氢芴-9-基)丙酸乙酯(J.Med.Chem.1985,28,1621-1628)。但是使用Wittig试剂会产生大量的反应废弃物，而且使用昂贵的过渡金属也使得方法的经济性较差。
技术实现思路
本专利技术实施例所要解决的技术问题在于，提供一种原子经济性高，收率高，官能团兼容性好的2-((9-氢芴-9-基)甲基)丙二酸酯的合成方法。为实现上述目的，本专利技术的技术方案是在氮气氛围下，有机溶剂中，在过量强酸(一般为6当量)存在的条件下，下式(Ⅰ)所示化合物发生分子内开环芳基化反应，制得(Ⅱ)所示化合物，其反应式为：上述式中，R是Et、Me；Ar1是取代芳基，其取代基有甲基、硝基、卤素；Ar2为取代芳基或杂芳基，芳基取代基有甲基、甲氧基、羟基、卤素、三氟甲基，杂芳基有噻吩、苯并噻吩、吲哚；所述强酸为三氟甲磺酸；所述溶剂为二氯甲烷；反应温度为室温，反应时间1小时。进一步设置是以摩尔比计算，式(Ⅰ)所示化合物在有机溶剂中的摩尔浓度为0.1mol/L。进一步设置是以摩尔比计算，式(Ⅰ)所示化合物与三氟甲磺酸的摩尔比为1:1～1:10。本专利技术人通过深入细致研究，发现一种过量强酸存在的条件下2-联芳基环丙基-1,1-二羧酸酯发生分子内开环环化反应，制得2-((9-氢芴-9-基)甲基)丙二酸酯的方法。该方法原子经济性高，收率高，官能团兼容性好。本专利技术具有以下优点和创新之处：(1)原料(式(Ⅰ)所示化合物)2-联芳基环丙基-1,1-二羧酸酯易得，且容易制备；(2)反应所用的酸催化剂三氟甲磺酸和溶剂二氯甲烷均很廉价，经济性较好；(3)反应室温下进行，易于操作；(4)反应适合大量制备，进行克级规模实验的时候，仅需要中和和萃取的后处理操作就能以很高的收率得到纯品；(5)2-((9-氢芴-9-基)甲基)丙二酸酯可以在一定的条件下高效转化为3-(9-氢芴-9-基)丙酸；具体转换效率见实施例。(6)这是2-芳基环丙基-1,1-二羧酸酯的分子内开环芳基化反应，适用的底物类型广泛，给电子基团和吸电子基团都能兼容，杂芳基底物也能得到反应，产物中带有的丙二酸酯结构适于后期多种衍生化反应。本专利技术与现有技术相比较的有益效果：采用本专利技术方法制备2-((9-氢芴-9-基)甲基)丙二酸酯品质高，收率高；原料(式(Ⅰ)所示化合物)容易制备，反应所用试剂均非常廉价，反应普适性好，原子经济性高，反应条件温和，适于大量制备。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本专利技术作进一步地详细描述。本实施例所用的原料均参照如下方法分两步合成：第一步：在圆底烧瓶中加入2-联苯甲醛(100mmol)、丙二酸二乙酯(100mmol)、哌啶乙酸盐(10mmol)和甲苯(100mL)，安装油水分离器，加热回流分出反应产生的水。当原料全部反应完全后，减压整理除去溶剂，残留物通过柱层析提纯化，得到所述式所示产物B，产率为87％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.50-7.31(m,9H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.41,163.88,143.55,142.50,139.76,129.98,129.93,129.70,128.49,128.29,127.78,127.47,127.30,61.45,61.41,14.06,13.84.第二步：在Schlenk瓶中加入NaH(103mmol)，氮气保护，加入N,N-二甲基甲酰胺(160mL)。冰水浴冷却，加入三甲基碘化亚砜(103mmol)，反应0.5小时。加入B(86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(80mL)，先在冰水浴条件下反应0.5小时，再室温反应0.5小时。倒入到冰(100g)和饱和氯化铵溶液(60mL)的混合液中，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，依次用水合饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸馏除去溶剂。残留物通过柱层析提纯化，得到所述式所示产物，产率为75％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.41-7.24(m,6H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),4.21-4.08(m,2H),3.89-3.84(m,2H),2.99(t,J＝8.8Hz,1H),2.19(dd,J＝5.6Hz,J＝8.0Hz,1H),1.65(dd,J＝5.6Hz,J＝9.2Hz,1H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ169.10,166.54,144.02,141.00,131.85,129.84,129.37,127.96,127.21,127.07,126.90,126.06,61.34,61.13,38.71,31.96,18.87,14.13,13.65。实施例1：在Schlenk管加入搅拌磁子和上式(Ⅰ)化合物(0.3mmol)，氮气保护，加入二氯甲烷(3mL)，再在搅拌下加入三氟甲磺酸(1.8mmol，6摩尔当量)，然后封口、室温搅拌反应1小时。减本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑((9‑氢芴‑9‑基)甲基)丙二酸酯的合成方法，其特征在于：在氮气氛围下，有机溶剂中，在过量强酸存在的条件下，下式(Ⅰ)所示化合物发生分子内开环芳基化反应，制得(Ⅱ)所示的2‑((9‑氢芴‑9‑基)甲基)丙二酸酯化合物，其反应式为：

【技术特征摘要】
1.一种2-((9-氢芴-9-基)甲基)丙二酸酯的合成方法，其特征在于：在氮气氛围下，有机溶剂中，在过量强酸存在的条件下，下式(Ⅰ)所示化合物发生分子内开环芳基化反应，制得(Ⅱ)所示的2-((9-氢芴-9-基)甲基)丙二酸酯化合物，其反应式为：上述式中，R是Et、Me；Ar1是取代芳基，其取代基有甲基、硝基、卤素；Ar2为取代芳基或杂芳基，芳基取代基有甲基、甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李欢，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33