非酒精性脂肪性肝病的预防及治疗药制造技术

本发明专利技术的技术问题在于提供能够预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物和药剂的组合。本发明专利技术提供了用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的过氧化物酶体增殖物应答性受体(PPAR)α激动剂和钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的组合。

Prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非酒精性脂肪性肝病的预防及治疗药
本专利技术涉及非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是与酒精性肝炎和病毒性肝炎无关的脂肪性肝损伤，据推测在约三成的普通人口中可见。NAFLD是包含从仅由肝细胞脂肪沉积而来的预后比较良好的单纯性脂肪肝(simplesteatosis)直到可演变为比较重症的肝组织纤维化、肝硬化、肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)的症状的总称。近年来，以C型肝炎为代表的病毒性肝炎的治疗方法急速进步，预计将来由病毒引起的肝癌患者数量会减少；另一方面，以NASH为基础的肝癌患者数量的增加则令人担忧(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3)。作为NAFLD发病的机制，虽然将其分为脂肪在肝细胞中积累的阶段以及炎症和纤维化发展的阶段的“二次打击理论(Twohittheory)”广为人知(非专利文献4)，但近年来，提倡了其它因素同时并行参与病情发展的“多次并行打击理论(Multiple-parallelhittheory)”(非专利文献5)。在NASH的诊断时，肝细胞的气球样变性(Ballooning)、Mallory-Denk体和纤维化是重要因素，在日本胃肠病学会的NAFLD/NASH诊疗指南中，作为病理学的诊断标准定义为“将除了肝细胞的大脂滴性脂肪化以外还确认伴有炎症的肝细胞的气球样变性的情况指定为NASH”。Matteoni等将预后作为重点，根据病理结果将NAFLD分为4个阶段，并将3型和4型定义为NASH(非专利文献3、非专利文献6)。肝细胞的肥大化和气球样变性源于肝细胞中的脂肪积累，是细胞骨架发生变性的表现，这些指标是鉴别NASH与否方面的重要表现。NAFLD的治疗原则是通过饮食疗法、运动疗法等生活习惯的改善来矫正背景下的肥胖、糖尿病、脂质异常症、高血压。在临床中，除了生活习惯的改善以外，还进行以胰岛素抵抗性、脂质代谢异常、高血压、氧化应激等为目标的药物治疗。对于胰岛素抵抗性，使用作为与胰岛素敏感性的增强作用相关的核内受体PPARγ的配体的噻唑烷(チアゾリジン)类衍生物(吡格列酮(ピオグリタゾン)和罗格列酮(ロシグリタゾン)等)或者双胍类药物(二甲双胍等)等的胰岛素抵抗性改善药。对于脂质代谢异常，使用作为PPARα激动剂的贝特类药物(非诺贝特(フェノフィブラート)和苯扎贝特(ベザフィブラート)等)、他汀类制剂、小肠胆固醇再吸收抑制剂(依折麦布(エゼチミブ)等)等；作为高血压治疗剂，使用血管紧张素II1型受体拮抗药(ARB)等(非专利文献1、非专利文献3)。此外，作为抗氧化剂，使用维生素E等。这些药物治疗可以根据患者的基础疾病等适当选择。然而，任何药物治疗都需要进一步的验证，目前还没有确定作为NAFLD药物疗法的评价。在贝特类药物中，报道了关于非诺贝特对NAFLD的效果的临床试验(非专利文献7)。此外，专利文献1中公开的具有选择性PPARα活化作用的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物显示出对非酒精性脂肪性肝病的预防和治疗有用(专利文献2)。另一方面，进行了作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的瑞格列净(レモグリフロジン)在临床上的作用研究，报道了NASH的改善作用(非专利文献8)。随着全球代谢综合征患者的增加，预计NASH患者数量也会增加。NASH被认为是占据癌相关死亡重要因素位置的非病毒性肝细胞癌的原因(非专利文献9)，因此希望确立更有效的治疗方法。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开2005/023777号专利文献2：国际公开2015/005365号非专利文献非专利文献1：ChalasaniN.等，Hepatology，55，2005-23(2012)非专利文献2：MussoG.等，Nat.Rev.DrugDiscov.15(4)，249-74(2016.1)非专利文献3：日本胃肠病学会NAFLD/NASH诊疗指南2014非专利文献4：DayCP.等，Gastroenterology，114(4)，842-5(1998)非专利文献5：TilgH.等，Hepatology，52，1836-46(2010)非专利文献6：MatteoniCA.等，Gastroenterology，116，1413-9(1999)非专利文献7：Fernandez-MirandaC.等，Dig.LiverDis.，40，200-5(2008)非专利文献8：WilkisonW.等，AbstractO047.InternationalLiverCongress；April22-26，2015非专利文献9：FujiiM.等，Med.Mol.Morphol，46，141-52(2013)
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题本专利技术的技术问题在于提供具有肝细胞脂肪滴肥大化和/或气球样变性的预防和/或改善效果、能够预防和/或治疗NAFLD和NASH的药物组合物或药剂的组合。解决技术问题的技术手段鉴于如此现状，本专利技术人等为找到对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、特别是症状严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防和/或治疗有用的方法，使用作为NASH动物模型的NASH-HCC小鼠进行了深入研究后，通过组合使用作为PPARα激动剂的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(以下也有称为化合物1的情况)和SGLT2抑制剂(ExpertOpin.Investig.Drugs(2013)22(4)：463-486等中公开)，发现了强力的肝细胞脂肪滴大小的减少作用和强力的气球样变性的抑制作用以及由此而来的NAFLD和NASH的预防和/或治疗作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及以PPARα激动剂和SGLT2抑制剂的组合为特征的组合物和试剂盒等。更具体而言，涉及以下的[1]至[52]。[1]肝病的预防和/或治疗剂，所述预防和/或治疗剂由PPARα激动剂和SGLT2抑制剂组合而成。[2]如上述[1]所述的预防和/或治疗剂，肝病为非酒精性脂肪性肝病。[3]如上述[2]所述的预防和/或治疗剂，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。[4]如上述[2]所述的预防和/或治疗剂，所述预防和/或治疗剂具有对非酒精性脂肪性肝病中的肝细胞气球样变性的抑制作用。[5]如上述[1]所述的预防和/或治疗剂，肝病为肝硬化或肝细胞癌。[6]如上述[1]～[5]中任一项所述的预防和/或治疗剂，PPARα激动剂为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物。[7]如上述[1]～[6]中任一项所述的预防和/或治疗剂，SGLT2抑制剂为达格列净(ダパグリフロジン)、卡格列净(カナグリフロジン)、伊格列净(イプラグリフロジン)、依帕列净(エンパグリフロジン)、鲁格列净(ルセオグリフロジン)、托格列净(トホグリフロジン)、埃格列净(エルツグリフロジン)、索格本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.肝病的预防和/或治疗剂，其特征在于，所述预防和/或治疗剂由PPARα激动剂和SGLT2抑制剂组合而成。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.11 JP 2017-0027311.肝病的预防和/或治疗剂，其特征在于，所述预防和/或治疗剂由PPARα激动剂和SGLT2抑制剂组合而成。2.如权利要求1所述的预防和/或治疗剂，其中，所述肝病为非酒精性脂肪性肝病。3.如权利要求2所述的预防和/或治疗剂，其中，所述非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。4.如权利要求2所述的预防和/或治疗剂，其中，所述预防和/或治疗剂具有对非酒精性脂肪性肝病中的肝细胞气球样变性的抑制作用。5.如权利要求1所述的预防和/或治疗剂，其中，所述肝病为肝硬化或肝细胞癌。6.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐佐木裕辅，朝日山壮登，田中十志也，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP