血液中肉碱增加剂制造技术

本发明专利技术提供一种对肉碱缺乏症或通过肉碱补充可以期待治疗效果的疾病的预防和

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血液中肉碱增加剂


[0001]本专利技术涉及一种血液中肉碱增加剂
。

技术介绍

[0002]肉碱
(carnitine
，3－羟基－4－三甲基胺基丁酸
)
以其
L
－体
(L
－肉碱：通用名为左旋肉碱
(Levocarnitine))
作为有效成分，表现出各种生理作用
。
作为肉碱的作用，已知有长链脂肪酸向线粒体基质内的转送
、
对各种代谢很重要的游离
CoA
池的维持
、
与有害的酰基
CoA
的酰基结合并向细胞外和尿液等中排泄的作为内源性解毒剂的作用
、
抗氧化作用
、
抗炎症作用
、
生物膜稳定化作用
、
纤维化抑制作用等
。
成人所需肉碱量的约
75
％来自饮食，其余的则在体内
(
肝
、
肾
、
脑
)
生物合成，主要存在于骨骼肌
、
心脏
、
肝脏等的组织中
(
非专利文献
1)。
[0003]当由于肉碱的摄入或吸收的减少
、
肉碱体内合成的减少
、
肉碱过度流失
、
游离肉碱排泄增加
、
酰基肉碱在尿液中排泄量增加等导致体内肉碱不足时，会引发肉碱缺乏症<br/>。
已知肉碱缺乏症发病时表现出各种各样的病症，作为这样的病症，例如可以举出先天代谢异常；丙戊酸给药患者
(
癫痫
、
精神疾病患者
、
脑外科手术后患者等
)
；肾功能不全而接受腹膜透析或血液透析治疗的患者；范可尼
(Fanconi)
综合症患者；接受连续肾脏替代疗法
(continuous renal replacement therapy
：
CRRT)
的患者；通过管饲
、
全静脉营养
(total parenteral nutrition
：
TPN)
或部分牛奶过敏原去除调节奶粉等进行营养管理的患者；含有特戊酸甲酯基
(pivoxil)
的抗菌药的给药患者；抗癌剂给药患者
(
铂制剂
、
蒽环制剂
、
烷基化剂等
)
；肝硬化或肝功能不全患者；肌肉萎缩症或肌萎缩性侧索硬化症
(amyotrophic lateral sclerosis
：
ALS)
患者等神经肌肉疾病患者；重度精神和身体残疾儿童
(
患者
)
；厌食症患者；老年人；重症患者；营养不良患者等
、
根据年龄
、
基础疾病和病症
、
肌肉量
、
处方药
、
营养形态
、
饮食内容等疑似患有肉碱缺乏的患者
(
非专利文献
1)。
[0004]肉碱缺乏症大致分为：主要基于肉碱转运体
(OCTN2)
的遗传异常等导致肌肉细胞和肾小管等的肉碱摄入减少而发病的原发性肉碱缺乏症；和因其它原因而发病的继发性肉碱缺乏症
。
原发性肉碱缺乏症是一种也被称为全身性肉碱缺乏症的重度肉碱缺乏症，
ATP
产生所需的长链脂肪酸代谢受损，表现为婴幼儿猝死综合症
、
低酮性低血糖症
、
心肌病等
(
非专利文献
1)。
[0005]作为疑似肉碱缺乏症的临床症状和体征，可以举出意识障碍
、
痉挛
、
肌张力减退
·
肌无力
·
重度痉挛
·
重度倦怠感
、
横纹肌溶解症
、
脑病
、
空腹
·
感染引起的呕吐
、
频繁呕吐
、
精神
·
运动发育迟缓
、
体重增长不良
、
呼吸异常
、
心脏肥大
·
心肌病
·
心脏功能下降和猝死
(
或其家族史
)、
反复性瑞氏综合症等
。
此外，具有低酮性血糖
、
代谢性酸中毒
、
高氨血症
、
肝功能异常
(AST
和
/
或
ALT
升高
)
和脂肪肝
、
血气分析异常
(pH、HCO3‑
、BE)、
电解质异常
(Na、K、Ca、Cl)、
难治性贫血等常规临床检查结果，否定了其它明确病因时，疑似患有肉碱缺乏症
。
除了这些症状
、
体征
、
结果以外，具有通过血液肉碱双分馏检查或通过肉碱补充能够确认改善的结果，诊断为肉碱缺乏症
(
非专利文献
1)。
[0006]作为肉碱缺乏症的药物治疗法，已知有利用给药左旋肉碱制剂的肉碱补充疗法
。
肉碱补充疗法的方式基于各种因素确定给药方法
、
剂量
、
给药途径
、
给药时间
。
作为这样的因素，可以举出包括原发性疾病和引发肉碱缺乏的原因的持续性
、
急性期或慢性期
、
重症度
、
个体患者的复合因素
、
治疗紧迫性等，可以根据各因素从左旋肉碱的片剂
、
口服液
、
静脉注射液等选择最适合的剂型
(
非专利文献
1)。
但是存在以下的问题：左旋肉碱制剂按照成人剂量高达每日
1.5g
～
3g
，通过口服给药高剂量的情况下，存在因承受肠道菌群的代谢而存在三甲胺等有害代谢物累积的风险，以及表现出恶心
、
呕吐
、
腹泻等与胃肠相关的副作用等
。
因此存在通过左旋肉碱制剂高剂量给药以外的方法来补充肉碱的治疗法或者促进左旋肉碱制剂的吸收的新型治疗剂的需求
。
[0007]此外，不仅已知有肉碱缺乏症，还已知有通过补充肉碱可以期待治疗效果的疾病
。
例如，与肉碱代谢异常相关的线粒体功能降低相关疾病以及因血液肉碱值上升而症缓解的疾病等为其对象
。
近年来，被指出作为向骨骼肌补充肉碱的效果，存在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种血液中肉碱增加剂，其特征在于：以
(R)
－2－
[3
－
[[N
－
(
苯并噁唑－2－基
)
－
N
－3－
(4
－甲氧基苯氧基
)
丙基
]
氨基甲基
]
苯氧基
]
丁酸
、
其盐或它们的溶剂合物为有效成分
。2.
如权利要求1所述的血液中肉碱增加剂，其特征在于：作为有效成分，还含有左旋肉碱
。3.
一种用于预防和
/
或治疗肉碱缺乏症的医药组合物，其特征在于：含有治疗有效量的
(R)
－2－
[3
－
[[N
－
(
苯并噁唑－2－基
)
－
N
－3－
(4
－甲氧基苯氧基
)
丙基
]
氨基甲基
]
苯氧基
]
丁酸
、
其盐或它们的溶剂合物
。4.
如权利要求2所述的医药组合物，其特征在于：作为有效成分，还含有左旋肉碱
。5.
一种线粒体功能降低相关疾病的预防和
/
或治疗剂，其特征在于：以
(R)
－2－
[3
－
[[N
－
(
苯并噁唑－2－基
)
－
N
－3－
(4
－甲氧基苯氧基
)
丙基
]
氨基甲基
]
苯氧基
]
丁酸
、
其盐或它们的溶剂合物为有效成分
。6.
一种肌少症的预防和
/
或治疗剂，其特征在于：以
(R)
－2－
[3
－
[[N
－
(
苯并噁唑－2－基
)
－
N
－3－
(4
－甲氧基苯氧基
)
丙基
]
氨基甲基
]
苯氧基
]
丁酸
、
其盐或它们的溶剂合物为有效成分
。7.
如权利要求5或6所述的预防和
/
或治疗剂，其特征在于：作为有效成分，还含有左旋肉碱
。8.(R)
－2－
[3
－
[[N
－
(
苯并噁唑－2－基
)
－
N
－3－
(4
－甲氧基苯氧基
)
丙基
]
氨基甲基
]
苯氧基
]
丁酸
、
其盐或它们的溶剂合物在制造血液中肉碱增加剂中的用途
。9.(R)
－2－
[3
－
[[N
－
(
苯并噁唑－2－基
)
－
N
－3－
(4
－甲氧基苯氧基
)
丙基
]
氨基甲基
]
苯氧基
]
丁酸
、
其盐或它们的溶剂合物在制造用于预防和
/
或治疗肉碱缺乏症的医药组合物中的用途
。10.(R)
－2－
[3
－
[[N
－
(
苯并噁唑－2－基
)
－
N
－3－
(4
－甲氧基苯氧基
)
丙基
]
氨基甲基
]
苯氧基
]
丁酸
、
其盐或它们的溶剂合物在制造线粒体功能降低相关疾病的预防和
/
或治疗剂中的用途
。11.(R)
－2－
[3
－
[[N
－
(
苯并噁唑－2－基
)
－
N
－3－
(4
－甲氧基苯氧基
)
丙基
]
氨基甲基
]
苯氧基
]
丁酸
、
其盐或它们的溶剂合物在制造肌少症的预防和
/
或治疗剂中的用途
。12.
如权利要求8～
11
中任一项所述的用途，其特征在于：与左旋肉碱联合使用
。13.
一种用于血液中肉碱增加的
(R)
－2－
[3
－
[[N
－
(
苯并噁唑－2－基
)
－

【专利技术属性】
技术研发人员：谷川亮平，斋藤步，池上佳步，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：