一种用于检测引发心血管症状的其他系统疾病的致病基因的方法技术方案

本发明专利技术为一种用于检测引发心血管症状的其他系统疾病的致病基因的方法，提供一种检测引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因的试剂在制备诊断引发心血管症状的其他系统疾病的产品中的应用，所述的试剂可最多同时检测263个疾病相关的基因，可以为患病个体分子的遗传学诊断和个性化治疗提供参考，以研究引发心血管症状的其他系统疾病的病因并评估危险因素来进行及早干预和及早治疗。

A Method for Detecting Pathogenic Genes of Other Systemic Diseases Causing Cardiovascular Symptoms

The invention provides a method for detecting pathogenic genes of other systemic diseases causing cardiovascular symptoms, and provides an application of a reagent for detecting pathogenic and/or susceptible genes of other systemic diseases causing cardiovascular symptoms in the preparation of products for diagnosing other systemic diseases causing cardiovascular symptoms. The reagent can detect at most 263 disease-related genes at the same time. To provide references for genetic diagnosis and personalized treatment of individual molecules, to study the causes of other systemic diseases causing cardiovascular symptoms and to assess risk factors for early intervention and treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种用于检测引发心血管症状的其他系统疾病的致病基因的方法
本专利技术属于基因工程及分子遗传学领域，具体涉及一种用于检测引发心血管症状的其他系统疾病的致病基因的个性化捕获和测序的探针组、芯片及试剂盒。
技术介绍
心血管疾病是一组心脏和血管的疾病，包括冠心病、脑血管疾病、周围末梢动脉血管疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病、深静脉血栓和肺栓塞。具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高的特点，是一种严重威胁人类健康的疾病。在心血管疾病中，除少部分为单基因遗传病外，绝大多数都是多基因多因素的疾病。而且已发现300多种危险因素与心血管疾病有关，如不合理膳食、吸烟、肥胖、高血压、糖尿病等都会导致心血管疾病的发生。对于遗传性心血管疾病而言，除了这些外部因素的诱导之外，基因缺陷是造成心血管疾病发生与发展的最根本原因。目前已有上百个心血管疾病相关基因被检测出来，一些功能基因的突变对心血管疾病的发生有很大影响甚至直接相关。随着研究的深入，越来越多的遗传因子被发现与遗传性心血管疾病有关。因此，寻找、确定引发心血管症状的其他系统疾病的致病/易感基因可为心血管疾病提供新的治疗靶点，以研究引发心血管症状的其他系统疾病的病因并评估危险因素来进行及早干预和及早治疗。近年来被人们规划入血液病学领域的易栓症(thrombophilia)是指易于发生血栓的一种病理状态，是一类由于止血机制异常容易发生血栓的临床病症，即“血栓形成倾向”。易栓症是血栓形成的直接因素。常见的动脉血栓性疾病主要包括缺血性心脏病(冠心病和急性心肌梗塞)、缺血性脑血管病(脑血栓形成)，静脉血栓性疾病主要包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症。其临床表现多以静脉血栓栓塞症的形式出现，某些病因的易栓症(例如遗传性抗凝蛋白缺陷、抗磷脂综合征等)与动脉血栓形成、尤其是早发的中青年动脉血栓事件密切相关。易栓症不是单一疾病，而是指由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷，或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病或状态。易栓症导致的对动脉、静脉血栓性疾病的易感性严重危害人类生命健康。多数血栓形成患者可无临床症状或体征，目前不能仅凭临床表现作出诊断，还要借助辅助检查加以证实，如影像学检查方法：超声多普勒血流检查、静脉造影、放射性核素检查、电阻抗体积描记法；而随着分子诊断技术的发展，目前对于已知易栓症致病基因的检测，只能在确定目标检测基因后采用逐一设计引物、PCR扩增、Sanger法测序、与reference序列比对的方法进行，费时费力且检测费用不菲；而对于在已知致病基因没有发现严重突变的患者，其分子遗传学诊断往往难以确立，这些都对遗传咨询及许多相关问题的解决造成了巨大的障碍。专利CN105648093A中公开了MAFF基因和/或MAFF蛋白抑制剂在制备抗冠心病和/或冠心病合并糖尿病制剂中的应用，该抗冠心病和/或冠心病合并糖尿病制剂采用下述方法中的一种和/或几种抑制MAFF基因的表达：通过激活MAFF基因的抑制基因、激活抑制MAFF基因表达的蛋白、导入抑制MAFF基因表达的siRNA、激活促进MAFFmRNA降解的microRNA、导入促进MAFF蛋白降解的分子、抑制促进MAFF基因表达的因子及蛋白的表达。专利CN105543408A中公开了检测SPEG基因表达的产品在制备诊断冠心病的工具中的应用，该产品包括：通过RT-PCR、实时定量PCR、免疫检测、原位杂交、芯片或高通量测序平台检测SPEG基因表达水平以诊断冠心病的产品。CN103374625A公开了先天性心脏病相关基因DLC1及其应用，该专利检测先天性心脏病易感性的方法，包括检测个体的DLC1基因、转录本和/或蛋白与正常相比是否存在变异。CN103374627A公开了先天性心脏病相关基因PKD1L1及其应用，该专利检测先天性心脏病易感性的方法，包括检测个体的PKD1L1基因、转录本和/或蛋白与正常相比是否存在变异。CN103374628A公开了先天性心脏病相关基因FAM71A及其应用，该专利检测先天性心脏病易感性的方法，包括检测个体的FAM71A基因、转录本和/或蛋白与正常相比是否存在变异。CN103290116A公开了一种与胎儿先天性心脏病相关的母体血清/血浆miRNA标志物及其应用，其标志物为mi-19b、mir-22、mir-29c、mir-375中多种的组合。CN104263724A公开了一种与散发型非综合征型CHD辅助诊断相关的低频SNV标志物及其应用，该标志物为rs75423398、rs7527798、rs200531164、rs6756629、rs139026854、rs79043251、rs1801212、rs4956145、rs7689099、rs145248317、rs34525648、rs16891235、rs13194053、rs41269281、rs41270593、rs3130250、rs3130379等41个低频SNV的组合。CN106591461A公开了一种检测遗传性易栓症相关基因群的检测试剂盒，该试剂盒包括以下9个基因，SERPINC1、SERPIND1、HRG、PROC、PROS1、THBD、PLAT、F5、F2。虽然第二代高通量测序技术可以快速、准确、低成本的对多个基因的各种类型突变进行检测，然而到目前为止，一直尚未有专门针对引发心血管症状的其他系统疾病的致病基因检测的高通量探针、芯片或试剂盒，使得本病相关领域的进展严重滞后，不能够明确疾病的遗传原因，诊断敏感性较低，家系筛查和必要的早期干预治疗无法施行，不仅给患者和其家庭带来的巨大的痛苦和沉重的经济负担，也严重阻碍了我国整体人口素质的大幅度提高。综上所述，开发一种高效、准确、快速、低价的引发心血管症状的其他系统疾病试剂盒，用于引发心血管症状的其他系统疾病的致病基因的基因筛查和分子遗传学诊断，意义非常重大。
技术实现思路
本专利技术人通过创造性劳动筛选出263种引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因，根据这些基因的任意组合提供相应的组合的探针组、试剂盒或芯片，同时，本专利技术所述的探针组、芯片及试剂盒具有高效、检测位点多、准确、快速、实用性强且成本低的优势。本专利技术提供一种用于检测引发心血管症状的其他系统疾病的致病基因的探针组，所述探针组包含能同时特异性捕获263个致病基因的探针。首先，本专利技术提供一种探针组，所述探针组检测的基因为LRP8、F13A1、F7、GCLC、GCLM、ITGB3、LGALS2、LTA、MIAT、OLR1、PSMA6、TNFSF4、POLG、SDHAF1、BCS1L、TTC19、UQCRB、UQCRQ、UQCRC2、CYC1、UQCC2、LYRM7、UQCC3、ATM、MRE11、RASA1、FOXF1、USB1、PIK3CA、STAMBP、LBR、MEF2A、LRP6、F12、ITPKC、S100A12、CD40LG、CASP3、FAM167A、HLA-A、CD40、FCGR2A、BLK、NDUFS7、NDUFS8、SURF1、PDHA1、PEX1、PEX5、PEX6、PEX2、PEX16、CTC1、NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、RPS19、RPS24、RPS17、RPL35A、RPL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种检测引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因的试剂在制备诊断引发心血管症状的其他系统疾病的产品中的应用，其特征在于，所述引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因为LRP8、F13A1、F7、GCLC、GCLM、ITGB3、LGALS2、LTA、MIAT、OLR1、PSMA6、TNFSF4、POLG、SDHAF1、BCS1L、TTC19、UQCRB、UQCRQ、UQCRC2、CYC1、UQCC2、LYRM7、UQCC3、ATM、MRE11、RASA1、FOXF1、USB1、PIK3CA、STAMBP、LBR、MEF2A、LRP6、F12、ITPKC、S100A12、CD40LG、CASP3、FAM167A、HLA‑A、CD40、FCGR2A、BLK、NDUFS7、NDUFS8、SURF1、PDHA1、PEX1、PEX5、PEX6、PEX2、PEX16、CTC1、NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、RPS19、RPS24、RPS17、RPL35A、RPL5、RPL11、RPS7、RPS10、RPS26、RPL26、RPL15、RPS29、TSR2、RPS28、PCCA、PCCB、GCDH、ETFA、ETFB、ETFDH、IVD、FAH、HBB、TRNT1、RBM8A、GATA1、PLA2G7、TIRAP、APP、CST3、ITM2B、PROS1、MYH9、HRG、PROC、SH2B3、JAK2、SERPINC1、PLAT、PDGFRA、C4A、HLA‑B、IL10、IL23R、STAT4、TLR4、SERPIND1、MMACHC、SPINK1、CFTR、PRSS1、MPI、THBD、MPL、F9、F2、TET2、FADD、CFH、TERT、CASR、GNA11、CYP24A1、HADHB、PPARG、ALMS1、SBDS、SPEG、CPT1A、CCBE1、DBH、GPC3、ADRB1、PHYH、PEX7、APOE、ABCA4、AGA、GLMN、FGF12、SEMA3A、BLM、AKT1、CACNA1A、CACNA1F、CFI、CPOX、ELOVL4、FLNB、IKBKG、KCNK18、MEFV、PRG4、PTEN、TMEM126A、BCOR、IGBP1、SOX2、ARX、AKT3、NPC1、EYA1、OFD1、TCTN3、ERCC1、ERCC6、ATRX、PAX6、SFTPC、CSF2RA、SFTPA2、CTSA、FUCA1、CYP27A1、SLC17A5、VKORC1、NKX2‑6、FIG4、RRM2B、HPS4、HPS1、MUT、CASQ1、POLG2、HSD17B10、EPOR、CISD2、HCCS、BIN1、NEU1、KCNH1、ATP6V1B2、MTM1、OCRL、TTPA、BANF1、CYP11A1、MAMLD1、ACADM、ADAMTSL2、AP1S1、ATP2A2、BEST1、C2、CDC73、CDKN2A、CEP120、CHST3、COL18A1、CX3CR1、CYP1B1、DST、DYNC2H1、FAT4、FGFR3、G6PC3、GBA、GJC2、GRN、HDAC8、HEXA、HTRA1、IFT43、ITGA2、KCNA1、KCNJ6、MED25、MTHFR、MYCN、NEK1、NOD2、NPC2、POLD1、PORCN、PSMB8、PTF1A、SACS、SCN1A、SCN9A、SMPD1、SP110、TJP2、VPS13B、WDR35、WDR60、WNT3、ZEB2、CREBBP、DNAH11、ZNF469、DNAH5、MID1、DNAI1、FGD1、LRP5、NPHP3、DLL3、RAI1、RPSA、ZMPSTE24、PKP4、CACNA1B、SFTPD、MUC5B、RECQL4、MUC1中的两种或两种以上的组合。...

【技术特征摘要】
1.一种检测引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因的试剂在制备诊断引发心血管症状的其他系统疾病的产品中的应用，其特征在于，所述引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因为LRP8、F13A1、F7、GCLC、GCLM、ITGB3、LGALS2、LTA、MIAT、OLR1、PSMA6、TNFSF4、POLG、SDHAF1、BCS1L、TTC19、UQCRB、UQCRQ、UQCRC2、CYC1、UQCC2、LYRM7、UQCC3、ATM、MRE11、RASA1、FOXF1、USB1、PIK3CA、STAMBP、LBR、MEF2A、LRP6、F12、ITPKC、S100A12、CD40LG、CASP3、FAM167A、HLA-A、CD40、FCGR2A、BLK、NDUFS7、NDUFS8、SURF1、PDHA1、PEX1、PEX5、PEX6、PEX2、PEX16、CTC1、NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、RPS19、RPS24、RPS17、RPL35A、RPL5、RPL11、RPS7、RPS10、RPS26、RPL26、RPL15、RPS29、TSR2、RPS28、PCCA、PCCB、GCDH、ETFA、ETFB、ETFDH、IVD、FAH、HBB、TRNT1、RBM8A、GATA1、PLA2G7、TIRAP、APP、CST3、ITM2B、PROS1、MYH9、HRG、PROC、SH2B3、JAK2、SERPINC1、PLAT、PDGFRA、C4A、HLA-B、IL10、IL23R、STAT4、TLR4、SERPIND1、MMACHC、SPINK1、CFTR、PRSS1、MPI、THBD、MPL、F9、F2、TET2、FADD、CFH、TERT、CASR、GNA11、CYP24A1、HADHB、PPARG、ALMS1、SBDS、SPEG、CPT1A、CCBE1、DBH、GPC3、ADRB1、PHYH、PEX7、APOE、ABCA4、AGA、GLMN、FGF12、SEMA3A、BLM、AKT1、CACNA1A、CACNA1F、CFI、CPOX、ELOVL4、FLNB、IKBKG、KCNK18、MEFV、PRG4、PTEN、TMEM126A、BCOR、IGBP1、SOX2、ARX、AKT3、NPC1、EYA1、OFD1、TCTN3、ERCC1、ERCC6、ATRX、PAX6、SFTPC、CSF2RA、SFTPA2、CTSA、FUCA1、CYP27A1、SLC17A5、VKORC1、NKX2-6、FIG4、RRM2B、HPS4、HPS1、MUT、CASQ1、POLG2、HSD17B10、EPOR、CISD2、HCCS、BIN1、NEU1、KCNH1、ATP6V1B2、MTM1、OCRL、TTPA、BANF1、CYP11A1、MAMLD1、ACADM、ADAMTSL2、AP1S1、ATP2A2、BEST1、C2、CDC73、CDKN2A、CEP120、CHST3、COL18A1、CX3CR1、CYP1B1、DST、DYNC2H1、FAT4、FGFR3、G6PC3、GBA、GJC2、GRN、HDAC8、HEXA、HTRA1、IFT43、ITGA2、KCNA1、KCNJ6、MED25、MTHFR、MYCN、NEK1、NOD2、NPC2、POLD1、PORCN、PSMB8、PTF1A、SACS、SCN1A、SCN9A、SMPD1、SP110、TJP2、VPS13B、WDR35、WDR60、WNT3、ZEB2、CREBBP、DNAH11、ZNF469、DNAH5、MID1、DNAI1、FGD1、LRP5、NPHP3、DLL3、RAI1、RPSA、ZMPSTE24、PKP4、CACNA1B、SFTPD、MUC5B、RECQL4、MUC1中的两种或两种以上的组合。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因为SERPINC1和/或PROS1。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因为LRP8、F13A1、F7、GCLC、GCLM、ITGB3、LGALS2、LTA、MIAT、OLR1、PSMA6、TNFSF4、POLG、SDHAF1、BCS1L、TTC19、UQCRB、UQCRQ、UQCRC2、CYC1、UQCC2、LYRM7、UQCC3、ATM、MRE11、RASA1、FOXF1、USB1、PIK3CA、STAMBP、LBR、MEF2A、LRP6、F12、ITPKC、S100A12、CD40LG、CASP3、FAM167A、HLA-A、CD40、FCGR2A、BLK、NDUFS7、NDUFS8、SURF1、PDHA1、PEX1、PEX5、PEX6、PEX2、PEX16、CTC1、NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、RPS19、RPS24、RPS17、RPL35A、RPL5、RPL11、RPS7、RPS10、RPS26、RPL26、RPL15、RPS29、TSR2、RPS28、PCCA、PCCB、GCDH、ETFA、ETFB、ETFDH、IVD、FAH、HBB、TRNT1、RBM8A、GATA1、PLA2G7、TIRAP、APP、CST3、ITM2B、PROS1、MYH9、HRG、PROC、SH2B3、JAK2、SERPINC1、PLAT、PDGFRA、C4A、HLA-B、IL10、IL23R、STAT4、TLR4、SERPIND1、MMACHC、SPINK1、CFTR、PRSS1、MPI、THBD、MPL、F9、F2、TET2、FADD、CFH、TERT、CASR、GNA11、CYP24A1、HADHB、PPARG、ALMS1、SBDS、SPEG、CPT1A、CCBE1、DBH、GPC3、ADRB1、PHYH、PEX7、APOE、ABCA4、AGA、GLMN、FGF12、SEMA3A、BLM、AKT1、CACNA1A、CACNA1F、CFI、CPOX、ELOVL4、FLNB、IKBKG、KCNK18、MEFV、PRG4、PTEN、TMEM126A、BCOR、IGBP1、SOX2、ARX、AKT3、NPC1、EYA1、OFD1、TCTN3、ERCC1、ERCC6、ATRX、PAX6、SFTPC、CSF2RA、SFTPA2、CTSA、FUCA1、CYP27A1、SLC17A5、VKORC1、NKX2-6、FIG4、RRM2B、HPS4、HPS1、MUT、CASQ1、POLG2、HSD17B10、EPOR、CISD2、HCCS、BIN1、NEU1、KCNH1、ATP6V1B2、MTM1、OCRL、TTPA、BANF1、CYP11A1、MAMLD1、ACADM、ADAMTSL2、AP1S1、ATP2A2、BEST1、C2、CDC73、CDKN2A、CEP120、CHST3、COL18A1、CX3CR1、CYP1B1、DST、DYNC2H1、FAT4、FGFR3、G6PC3、GBA、GJC2、GRN、HDAC8、HEXA、HTRA1、IFT43、ITGA2、KCNA1、KCNJ6、MED25、MTHFR、MYCN、NEK1、NOD2、NPC2、POLD1、PORCN、PSMB8、PTF1A、SACS、SCN1A、SCN9A、SMPD1、SP110、TJP2、VPS13B、WDR35、WDR60、WNT3、ZEB2、CREBBP、DNAH11、ZNF469、DNAH5、MID1、DNAI1、FGD1、LRP5、NPHP3、DLL3、RAI1、RPSA、ZMPSTE24、PKP4、CACNA1B、SFTPD、MUC5B、RECQL4和MUC1。4.根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述的试剂选自探针组、引物组或基因芯片；所述产品包含所述的试剂或所述的产品为试剂盒。5.一种引发心血管症状的其他系统疾病的诊断标志物，其特征在于，所述的诊断标志物为LRP8、F13A1、F7、GCLC、GCLM、ITGB3、LGALS2、LTA、MIAT、OLR1、PSMA6、TNFSF4、POLG、SDHAF1、BCS1L、TTC19、UQCRB、UQCRQ、UQCRC2、CYC1、UQCC2、LYRM7、UQCC3、ATM、MRE11、RASA1、FOXF1、USB1、PIK3CA、STAMBP、LBR、MEF2A、LRP6、F12、ITPKC、S100A12、CD40LG、CASP3、FAM167A、HLA-A、CD40、FCGR2A、BLK、NDUFS7、NDUFS8、SURF1、PDHA1、PEX1、PEX5、PEX6、PEX2、PEX16、CTC1、NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、RPS19、RPS24、RPS17、RPL35A、RPL5、RPL11、RPS7、RPS10、RPS26、RPL26、RPL15、RPS29、TSR2、RPS28、PCCA、PCCB、GCDH、ETFA、ETFB、ETFDH、IVD、FAH、HBB、TRNT1、RBM8A、GATA1、PLA2G7、TIRAP、APP、CST3、ITM2B、PROS1、MYH9、HRG、PROC、SH2B3、JAK2、SERPINC1、PLAT、PDGFRA、C4A、HLA-B、IL10、IL23R、STAT4、TLR4、SERPIND1、MMACHC、SPINK1、CFTR、PRSS1、MPI、THBD、MPL、F9、F2、TET2、FADD、CFH、TERT、CASR、GNA11、CYP24A1、HADHB、PPARG、ALMS1、SBDS、SPEG、CPT1A、CCBE1、DBH、GPC3、ADRB1、PHYH、PEX7、APOE、ABCA4、AGA、GLMN、FGF12、SEMA3A、BLM、AKT1、CACNA1A、CACNA1F、CFI、CPOX、ELOVL4、FLNB、IKBKG、KCNK18、MEFV、PRG4、PTEN、TMEM126A、BCOR、IGBP1、SOX2、ARX、AKT3、NPC1、EYA1、OFD1、TCTN3、ERCC1、ERCC6、ATRX、PAX6、SFTPC、CSF2RA、SFTPA2、CTSA、FUCA1、CYP27A1、SLC17A5、VKORC1、NKX2-6、FIG4、RRM2B、HPS4、HPS1、MUT、CASQ1、POLG2、HSD17B10、EPOR、CISD2、HCCS、BIN1、NEU1、KCNH1、ATP6V1B2、MTM1、OCRL、TTPA、BANF1、CYP11A1、MAMLD1、ACADM、ADAMTSL2、AP1S1、ATP2A2、BEST1、C2、CDC73、CDKN2A、CEP120、CHST3、COL18A1、CX3CR1、CYP1B1、DST、DYNC2H1、FAT4、FGFR3、G6PC3、GBA、GJC2、GRN、HDAC8、HEXA、HTRA1、IFT43、ITGA2、KCNA1、KCNJ6、MED25、MTHFR、MYCN、NEK1、NOD2、NPC2、POLD1、PORCN、PSMB8、PTF1A、SACS、SCN1A、SCN9A、SMPD1、SP110、TJP2、VPS13B、WDR35、WDR60、WNT3、ZEB2、CREBBP、DNAH11、ZNF469、DNAH5、MID1、DNAI1、FGD1、LRP5、NPHP3、DLL3、RAI1、RPSA、ZMPSTE24、PKP4、CACNA1B、SFTPD、MUC5B、RECQL4、MUC1中的两种或两种以上的组合。6.引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因在制备诊断引发心血管症状的其他系统疾病的产品中的应用，其特征在于，所述的引发心血管症状的其他系统疾病的致病和/或易感基因...

【专利技术属性】
技术研发人员：何昆仑，伍建，赵晓静，石金龙，贾倩，贾志龙，张泽宇，李晨，马俊峰，孟凡飞，
申请(专利权)人：中国人民解放军总医院，北京迈基诺基因科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11