作为未患痴呆患者的神经保护剂的ω3脂肪酸、一氧化氮释放化合物和维生素B12制造技术

本发明专利技术提供减轻、治疗或预防未患有痴呆的个体的认知衰老的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的含有ω‑3脂肪酸、一氧化氮释放化合物和维生素B12的组合物。该组合物以每天提供50至500倍每日建议量(RDA)的维生素B12的日剂量施用，例如每天提供约200倍RDA的维生素B12。任选地，该组合物中可包含维生素B6和/或维生素B9。该方法可实现以下一个或多个有益效果：减少脑萎缩、增加或保持突触的数量、增加淀粉样蛋白‑β吞噬作用、或减少或保持非痴呆个体的神经炎症。该方法可预防存在风险的个体例如老年人的痴呆。

_3 Fatty Acids, Nitric Oxide Releasing Compounds and Vitamin B12 as Neuroprotective Agents for Non-dementia Patients

The present invention provides a method for alleviating, treating or preventing cognitive aging of individuals without dementia. The method includes applying a therapeutic effective amount of compound containing_3 fatty acid, nitric oxide releasing compound and vitamin B12 to individuals. The composition is administered at a daily dose of vitamin B12 that provides 50 to 500 times the recommended daily dose (RDA) per day, such as vitamin B12 that provides about 200 times RDA per day. Optionally, the composition may contain vitamin B6 and/or vitamin B9. This method can achieve one or more beneficial effects: reducing brain atrophy, increasing or maintaining the number of synapses, increasing amyloid protein beta phagocytosis, or reducing or maintaining neuroinflammation in non-dementia individuals. This method can prevent dementia in individuals at risk, such as the elderly.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为未患痴呆患者的神经保护剂的ω3脂肪酸、一氧化氮释放化合物和维生素B12
技术介绍
本公开整体涉及减轻未患痴呆的个体的认知衰老的组合物和方法。更具体地讲，本公开涉及通过施用包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物和大量维生素B12的组合的组合物来减轻认知衰老。人口衰老一直是值得注意的人口事件。由于增加的寿命，中老年人口的增长速度超过了总人口增长速度，由于减少的出生率，中老年人相对于其他人口的比例大大增加。例如，在1950年，每十二个个体中有一个为至少60岁，并且在2000年每十个个体中有一个年龄为60岁或年龄更大。到2050年底，全世界60岁或以上的人的数量预计为每五人中有一人。衰老的个体经常罹患某种程度的认知损害，包括随着年龄而加重的认知功能下降；并且通常观察到脑形态和脑血管功能的年龄相关的变化。在包括处理速度、注意力、情景记忆、空间能力和执行功能在内的一系列认知领域中，认知下降一致地被报告为衰老。脑成像研究表明，这些正常年龄相关的认知下降与脑中的灰质和白质体积的减少相关联，其中额叶纹状体系统受衰老影响最大。皮质体积的这种减少可归因于许多涉及正常衰老的有害细胞过程，诸如随时间推移自由基的损伤积聚导致氧化损伤、慢性低等级炎症、高半胱氨酸积聚(其在升高时是认知损害和痴呆的风险因素)以及减少的线粒体效率。除了直接的细胞损伤之外，脑还间接因对微血管结构的侵害而受损。显然，衰老和痴呆的病理学涉及这些相互作用的因素的复杂性，这些相互作用的因素是关联在一起的。例如，线粒体功能障碍导致增加的氧化应激，并且氧化应激可触发炎症和血管侵害。此外，认知下降是阿尔茨海默病病理学的早期预测因素，并且在痴呆发作之前开始。在这种情况下，认知复合评分代表评估痴呆前认知下降的可靠方法。相当多证据表明保持脑健康和预防随着年龄增加认知下降，可预防或延缓痴呆由于阿尔茨海默病和其他衰老相关的神经病理学而发展。营养、教育、体育锻炼和认知训练最近被证明为预防随衰老认知下降的可能干预。大量临床、流行病学和个体证据有利于减少降低痴呆风险和年龄相关的神经变性的个体营养因素。然而，对营养干预的正式试验测试的结果参差不齐(Schmitt等人，NutritionReviews68:S2-S5(2010)(《营养综述》，第68卷，S2-S5，2010年)。一些长期研究未观察到使用B6、B12和叶酸的组合进行干预时有任何认知有益效果。McMahon等人((2006)NEnglJMed,354(26),2764-2772(2006年，《新英格兰医学期刊》，第354卷第26期，第2764-2772页))发现，服用含叶酸(1000μg)、维生素B12(500μg)和B6(10mg)的补充剂2年对于65岁以上成人的认知没有影响。类似地，Hankey等人((2013)(stroke,44(8),2232-2239(2013年，《中风》，第44卷第8期，第2232-2239页))发现，对先前出现过中风或短暂性脑缺血发作的认知不受损患者每日补充叶酸(2000μg)、维生素B6(25mg)和维生素B12(500μg)，通过MMSE进行测量，在2.8年的中位期间，平均tHcy得到降低，但对认知损害或认知下降的发生率没有影响。若干短期研究也未能显示B6、B12和叶酸的组合对改善认知功能的影响。Lewerin等人((2005)AmJClinNutr,81(5),1155-1162(2005年，《美国临床营养学杂志》，第81卷第5期，第1155-1162页))发现，补充叶酸(800μg)、维生素B12(500μg)和维生素B6(3mg)4个月对中老年人(中位年龄76岁)的认知没有影响。
技术实现思路
不受理论的约束，本专利技术人相信，先前尝试降低痴呆风险和年龄相关的神经变性的营养干预集中于分离地施用营养物质，而不是智能地组合在一起以通过营养相互作用来显著提升效果。此外，研究组合成分对认知功能的影响的研究使用了均以相同机制为目标的组分的混合物(例如，以Hcy水平为目标的叶酸、B12、B6混合物的混合物，或以氧化损伤为目标的维生素C和E的混合物)，这可能是该证据与单一成分研究不一致的原因。因此，本公开整体涉及多干预方法，由此每种营养干预以与认知下降相关联的不同风险因素为目标。因此，在一个一般实施方案中，本公开提供了减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体认知衰老的方法。该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物和维生素B12的组合物。组合物以每天提供50至500倍每日建议量(RDA)的维生素B12的日剂量施用。在一个更优选的实施方案中，日剂量每天提供约200倍RDA的维生素B12，例如每天在100至300倍之间或优选在150至250倍之间每日建议量(RDA)的维生素B12。在一个实施方案中，个体是中老年人，例如老年人。在一个实施方案中，个体在基线处具有低DHA状态。在一个实施方案中，个体在基线处具有0.5的临床痴呆评分(CDR)。在一个实施方案中，个体在基线处具有至少12μmol/L的血浆高半胱氨酸水平。在一个实施方案中，个体在基线处具有10至15的心血管风险因素、衰老和痴呆(CAIDE)风险评分。在一个实施方案中，个体在基线处对淀粉样蛋白PET扫描呈淀粉样蛋白阳性。在一个实施方案中，个体具有指示认知下降风险的基因型。在一个实施方案中，将组合物每日口服适用于个体持续至少一个月。在一个实施方案中，一氧化氮释放化合物包含瓜氨酸。在一个实施方案中，ω-3脂肪酸包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。在一个实施方案中，组合物包含一种或多种选自以下的另外的B族维生素：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7和维生素B9；优选至少维生素B6和/或维生素B9，更优选维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7和维生素B9的全部。在一个实施方案中，组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：维生素C、维生素D、维生素E、硒和胆碱，优选酒石酸氢胆碱。在另一个实施方案中，本公开提供减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物和维生素B12的组合物，并且组合物以每天提供约0.4mg至约1.0mg维生素B12的日剂量施用。在另一个实施方案中，本公开提供在对其有需要的非痴呆个体中实现一种或多种选自以下的有益效果的方法：减少脑萎缩、增加或保持突触的数量、增加或保持淀粉样蛋白-β吞噬作用以及减少神经炎症。本公开还提供实现一种或多种选自以下的有益效果的方法：改善神经元流动性，刺激神经元可塑性和活性，改善抗炎潜力，降低反应性氧物质(ROS)和/或目标一氧化氮释放。本公开还提供实现选自以下的一种或多种有益效果的方法：支持或维持认知表现、支持或维持脑表现、减慢脑衰老、支持活跃的思维和脑健康、支持或维持健康的脑、增强记忆、增强执行功能、增强注意力、维持认知健康、维持脑细胞健康等。任意此类有益效果优选通过本文定义的方法实现，优选为减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老。该方法包括向个体施用治疗有效量的包含ω-3脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω‑3脂肪酸、一氧化氮释放化合物和维生素B12的组合物，并且所述组合物以每天提供50至500倍每日建议量(RDA)的维生素B12的日剂量施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.29 US 62/401,443;2017.04.11 US 62/484,119;1.减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物和维生素B12的组合物，并且所述组合物以每天提供50至500倍每日建议量(RDA)的维生素B12的日剂量施用。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述日剂量每天提供约150至300倍RDA的维生素B12，优选每天提供200倍RDA的维生素B12。3.根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述个体为中老年人。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述个体为老年人。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将所述组合物每日口服施用于所述个体持续至少一个月。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述一氧化氮释放化合物包含瓜氨酸。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸包含选自以下的脂肪酸：二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸以及它们的混合物。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的另外的B族维生素：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7和维生素B9。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种另外的B族维生素至少包括维生素B6。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种另外的B族维生素至少包括维生素B9。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种另外的B族维生素至少包括维生素B6和维生素B9。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的抗氧化剂：维生素C、维生素D、维生素E、硒和胆碱，优选酒石酸氢胆碱。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有低DHA状态。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有0.5的临床痴呆评分(CDR)。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有至少12μmol/L的低血浆高半胱氨酸水平。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处具有10至15的心血管风险因素、衰老和痴呆(CAIDE)风险评分。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述个体在基线处对淀粉样蛋白PET扫描呈淀粉样蛋白阳性。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述个体具有指示认知下降风险的基因型。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述施用导致改善神经元流动性、刺激神经元可塑性和活性、改善抗炎潜力、支持或维持认知表现、支持或维持脑表现、减慢脑衰老、支持活跃思维和脑健康、支持或维持健康的脑、增强记忆、增强执行功能、增强注意力、维持认知健康、维持脑细胞健康。20.减轻、治疗或预防对其有需要或存在风险的非痴呆个体的认知衰老的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的包含ω-3脂肪酸、一氧化氮释放化合物和维生素B12的组合物，并且所述组合物以每天提供约0.4mg至约1.0mg维生素B12的日剂量施用。21.在对其有需要的非痴...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·B·希尔伯，J·A·J·施密特，C·波沙，J·于德里拉贝，C·里克尔，
申请(专利权)人：雀巢产品技术援助有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH