托伐普坦缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托伐普坦缓释制剂及其制备方法，该托伐普坦缓释制剂是由托伐普坦、羟丙甲纤维素以及赋形剂制成，所述羟丙甲纤维素的用量为托伐普坦缓释制剂总量的30%～45%，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为50mPa•s至10000mPa•s，所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、润滑剂中的一种或者两种以上。本发明专利技术的托伐普坦缓释制剂可以采用粉末直接压片工艺制备，也可以采用常规的制粒压片工艺制备。本发明专利技术的托伐普坦缓释制剂能够改善药物的体外释放，降低血药浓度的峰谷现象，从而提高药物的安全性、有效性和适应性，而且稳定性不受任何影响，生产工艺简单，重现性好，并且工业化程度高，可以使用常规的生产设备进行放大生产。

Tovaptan sustained-release preparation and its preparation method

The invention discloses a tolvaptan sustained-release preparation and a preparation method thereof. The tolvaptan sustained-release preparation is made of tolvaptan, hydroxypropyl methylcellulose and excipient. The amount of the hydroxypropyl methylcellulose is 30%-45% of the total amount of the tolvaptan sustained-release preparation. The viscosity range of the hydroxypropyl methylcellulose is 50 mPa * s to 10 000 mPa * s. The excipient includes diluent, disintegration agent. One or more of the additives or lubricants. The tovaptan sustained-release preparation of the invention can be prepared by powder direct pressing process or by conventional granulation and pressing process. The tovaptan sustained-release preparation of the invention can improve the drug release in vitro, reduce the peak-valley phenomenon of blood drug concentration, thereby improving the safety, effectiveness and adaptability of the drug, and the stability is not affected, the production process is simple, the reproducibility is good, and the industrialization degree is high, and the conventional production equipment can be used to scale up the production.

【技术实现步骤摘要】
托伐普坦缓释制剂及其制备方法
本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种托伐普坦缓释制剂及其制备方法。
技术介绍
托伐普坦是由日本大冢制药公司（OtsukaPharmaceuticalCo.）研制开发，2009年分别在美国和欧洲上市，2010年在日本上市，商品名：Samsca®【中文为苏麦卡®】。托伐普坦为特异性拮抗精氨酸加压素，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征。其化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：。托伐普坦为一种血管加压素V2受体拮抗药（非肽类AVP2受体拮抗剂），可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，增强肾脏处理水的能力。目前，市售产品苏麦卡®为速释制剂，血药浓度2h即可达峰，半衰期为3～4h，吸收较快，这就造成托伐普坦片过快纠正血清钠浓度，可能导致严重的神经系统后遗症，同时脱水及血容量减少，存在潜在的肝损害风险。2012年4月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发出警告：托伐普坦可导致血钠快速升高和引发严重神经症状，可引起渗透性脱髓鞘症状，导致发音困难，声音嘶哑、吞咽困难，昏睡、情感变化，痉挛性四肢瘫痪，抽搐、昏迷甚至死亡。2012年4月30日，美国食品药品管理局（FDA）宣布托伐普坦存在严重并且可能致命的肝损伤风险，这类患者死亡或严重肝损伤的风险增加，可能需要肝移植，因而需对托伐普坦的使用设置新的限制。为了避免本品在体内迅速释放，临床使用中血药浓度出现峰谷现象，引起血药浓度的短暂升高后快速消除，临床上需要托伐普坦缓释制剂。目前尚未发现托伐普坦缓释制剂的有关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种能够改善药物的体外释放、降低血药浓度的峰谷现象、且稳定性不受影响的托伐普坦缓释制剂及其制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种托伐普坦缓释制剂，它是由托伐普坦、羟丙甲纤维素以及赋形剂制成。所述托伐普坦的剂量为5mg～30mg。为了制备出良好的缓释制剂，所述羟丙甲纤维素的用量至少为托伐普坦缓释制剂总量的30%，优选为30%～45%。为了制备出更加良好的缓释制剂，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为3mPa•s～100000mPa•s，优选为50mPa•s至10000mPa•s。上述粘度范围的羟丙甲纤维素可以通过公知的方法制备，也可以采用市售产品；市售商品包括但不限于METHOCEL™系列和SH系列（安徽山河）；所述METHOCEL™系列包括但不限于E50LV、K100LV、K100LVCR、K4M、K4MCR、E4M、E4MCR、E10M、E10MCR等；所述SH系列包括但不限于E50、E100、K4M、K10M等。所述羟丙甲纤维素可以采用一种粘度的羟丙甲纤维素，也可以采用两种以上（含两种）粘度的羟丙甲纤维素。所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、润滑剂中的一种或者两种以上（含两种）。所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或者两种以上（含两种）。所述稀释剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的40～60%。所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上（含两种）。所述崩解剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的1%～10%，优选为3～7%。所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或者两种以上（含两种）。所述润滑剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的0.1%～10%，优选为0.5～5%，更优选为1%。本专利技术的托伐普坦缓释制剂的剂型为片剂。本专利技术的托伐普坦缓释制剂可以采用粉末直接压片工艺制备，也可以采用常规的制粒压片工艺制备，优选采用粉末直接压片工艺制备。所述粉末直接压片工艺具体方法如下：先将托伐普坦原料与羟丙甲纤维素进行预混合；然后加入除润滑剂以外的赋形剂并继续混合，接着再加入润滑剂并继续混合，最后将混合后的粉末直接进行压片，得到缓释制剂。所述常规的制粒压片工艺优选为高剪切制粒压片工艺，具体方法如下：先将除润滑剂以外的组分混合均匀后加入适量纯化水制粒，然后进行干燥、整粒，接着再加入润滑剂进行混合，最后出料并压片。上述两种方法在进行压片后还可以进行包衣。本专利技术具有的积极效果：本专利技术的托伐普坦缓释制剂能够改善药物的体外释放，降低血药浓度的峰谷现象，从而提高药物的安全性、有效性和适应性，而且稳定性不受任何影响，生产工艺简单，重现性好，并且工业化程度高，可以使用常规的生产设备进行放大生产。附图说明图1为实施例1制得的托伐普坦缓释制剂以及市售商品苏麦卡®在Beagle犬体内的药代动力学实验结果图。具体实施方式（实施例1）本实施例的托伐普坦缓释制剂配方见表1。表1成分单剂量mg/片规格型号重量百分比托伐普坦15/7.5%羟丙甲纤维素（100mPa·s）40METHOCEL™K100LV20%羟丙甲纤维素（4000mPa·s）20METHOCEL™K4MCR10%乳糖56200目28%微晶纤维素57PH10228.5%低取代羟丙基纤维素10LH-215%硬脂酸镁2/1%总重200//本实施例的托伐普坦缓释制剂的制备方法为粉末直接压片法，具体如下：①按照处方量，先将托伐普坦和羟丙甲纤维素（100mPa·s和4000mPa·s）置于三维混合机中混合15min。②然后加入乳糖、微晶纤维素以及低取代羟丙基纤维素，继续混合20min。③接着加入硬脂酸镁，继续混合5min。④将步骤③混合得到的粉末直接进行压片，每片片重约200mg（共10000片），最后进行包衣。（实施例2）本实施例的托伐普坦缓释制剂配方见表2。表2成分单剂量mg/片规格型号重量百分比托伐普坦15/7.5%羟丙甲纤维素（50mPa·s）90METHOCEL™E50LV45%玉米淀粉30200目15%微晶纤维素57PH10128.5%交联聚维酮6XL6%滑石粉2/1%总重200//本实施例的托伐普坦缓释制剂的制备方法为常规的制粒压片法，具体如下：按照处方量，先将托伐普坦、羟丙甲纤维素（50mPa·s）、玉米淀粉、微晶纤维素以及交联聚维酮混合均匀，然后加入适量纯化水制粒，并于沸腾干燥机60℃干燥20min，24目钢筛整粒得到颗粒，最后将上述颗粒与滑石粉在三维混合机中混合5min，出料并压片，每片片重约200mg（共10000片）。（实施例3）本实施例的托伐普坦缓释制剂配方见表3。表3成分单剂量mg/片规格型号重量百分比托伐普坦5/2.5%羟丙甲纤维素（50mPa·s）60METHOCEL™E50LV30%羟丙甲纤维素（10000mPa·s）20METHOCEL™E10M10%乳糖57200目28.5%微晶纤维素50PH10125%交联羧甲基纤维素纳6/3%胶态二氧化硅1/0.5%硬脂酸镁1/0.5%总重200//本实施例的托伐普坦缓释制剂的制备方法为粉末直接压片法，具体如下：①按照处方量，先将托伐普坦和羟丙甲纤维素（50mPa·s和10000mPa·s）置于三维混合机中混合15min。②然后加入乳糖、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素纳，继续混合20min。③接着加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁，继续混合5min。④将步骤③混合得到的粉末直接进行压片，每片片本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托伐普坦缓释制剂，其特征在于：它是由托伐普坦、羟丙甲纤维素以及赋形剂制成，所述羟丙甲纤维素的用量为托伐普坦缓释制剂总量的30%～45%，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为50mPa•s至10000mPa•s；所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、润滑剂中的一种或者两种以上。

【技术特征摘要】
1.一种托伐普坦缓释制剂，其特征在于：它是由托伐普坦、羟丙甲纤维素以及赋形剂制成，所述羟丙甲纤维素的用量为托伐普坦缓释制剂总量的30%～45%，所述羟丙甲纤维素的粘度范围为50mPa•s至10000mPa•s；所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂、润滑剂中的一种或者两种以上。2.根据权利要求1所述的托伐普坦缓释制剂，其特征在于：所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉中的一种或者两种以上；所述稀释剂的用量为托伐普坦缓释制剂总量的40～60%。3.根据权利要求1所述的托伐普坦缓释制剂，其特征在于：所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上；所述崩解剂的用量为托伐普坦缓释制剂总...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国宜，胡锦平，黄健，王琦，
申请(专利权)人：常州市阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32