用于预防和/或抗击肌萎缩侧索硬化症的聚赖氨酸复合物的多元复合物制造技术

本发明专利技术的主题是由多种聚赖氨酸复合物组成的多元复合物，所述聚赖氨酸复合物由至少一种小分子与聚赖氨酸缀合构成。本发明专利技术还涉及包含该多元复合物的组合物及其作为治疗制剂的用途，特别是在肌萎缩侧索硬化症的预防和治疗中的用途。

Polylysine Complexes for Preventing and/or Combating Amyotrophic Lateral Sclerosis

The subject of the invention is a multicomponent complex composed of a plurality of polylysine complexes, which are composed of at least one small molecule and polylysine conjugates. The invention also relates to a composition comprising the multicomponent complex and its use as a therapeutic agent, especially in the prevention and treatment of amyotrophic lateral sclerosis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或抗击肌萎缩侧索硬化症的聚赖氨酸复合物的多元复合物
本专利技术涉及特定聚赖氨酸(PLL)复合物(compound)的多元复合物(polycomplex)以及包含它们的组合物。这些多元复合物特别适于用作治疗剂的活性物质，特别是在称为“ALS”的肌萎缩侧索硬化症的预防和/或治疗中。
技术介绍
ALS是一种进行性的神经退行性疾病，与运动神经元的进行性死亡有关，运动神经元是控制随意肌的神经细胞。该疾病将攻击与肌肉直接相关的外周运动神经元，以及位于运动皮层、脑干、延髓和脊髓中的中枢运动神经元。运动神经元的这种系统化退化会导致众多运动障碍，如与肌肉张力失调相关的痉挛、增加的深腱反射、肌肉抽搐和与肌肉萎缩相关的瘫痪。存在很少或没有其他神经缺损的迹象，包括没有感觉障碍、眼球运动障碍或精神障碍。运动障碍伴随有其他附加症状，即：便秘、体重减轻、疼痛、水肿、血管舒缩障碍、睡眠和呼吸障碍。存在三种主要形式的ALS，其由外周运动神经元发病的起病位置决定：延髓或颈-臂型、上部型(中枢和运动皮层运动神经元)和下部或腰骶型。脊柱起病型与脊髓运动神经元的最初发病有关，导致上肢和下肢的运动障碍。延髓型与脑干运动神经元的最初发病有关并引起言语和吞咽障碍。还有一种ALS形式，其起始于运动皮层运动神经元的发病。无论最初形式如何，神经退行性变会逐步发展为涉及将影响预后的多种残疾的形式。在大多数情况下，死亡是由于继发性支气管感染加重呼吸衰竭所致。超过70％的病例的中位生存期为3-5年。无论最初形式如何，神经退行性变会逐步发展为涉及将影响预后的多种残疾的形式。在大多数情况下，死亡是由于继发性支气管感染加重呼吸衰竭所致。超过70％的病例的中位生存期为3至5年。已经在家族型ALS中确定出若干基因(SOD1、ALS2、SPG20、UBQL2、C9ORF72等)。然而，这些基因突变仅占ALS患者的一个小的百分比。在大多数情况下，ALS是零星发生的。不像其他神经系统疾病如多发性硬化症，我们未注意到世界各地的任何分布梯度，然而我们确实注意到患病率较高的区域(或地域)。目前没有能够阻止ALS进展的病因治疗。唯一的产品，力如太(Rilutek)或利鲁唑(Riluzole)，是谷氨酸盐抑制剂。它为患者提供三至六个月的中位生存期，这并不是很多。此外，该产品具有多种副作用(肝毒性)。患者管理仅限于运动功能障碍的预防、帮助残疾人和疾病的对症治疗。此外，该管理需要专业人员的参与，并且需要住院治疗和特殊监测，这对患者和社区来说是繁重的。因此，寻找易于给药并几乎没有或没有副作用的能够控制ALS疾病进展的对ALS的有效治疗是人类健康的优先事项。20多年来，ALS一直是已建立的众多基础生物医学研究项目的主题，其中包括：-神经退行性变与自由基和各种活性氧物种的过度产生有关，导致内源性蛋白质修饰、蛋白质聚集和神经元死亡(细胞凋亡)；-外部细菌、病毒或毒性刺激、污染物、剧烈肌肉运动和反复放电参与神经退行性变的加速；-当ALS中涉及致病过程时，尚没有研究能够找到具有抑制或甚至稳定活性的产品。尽管二十多年里进行了众多的临床试验，但迄今为止还没有有效的治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种比当前的少数几种治疗法更有效的预防和/或抗击ALS的治疗学解决方案，特别是能够：-控制有害的氧化和自由基机制，及-控制慢性病中涉及的“外部”“因子”或要素(细菌、病毒、毒性)的解决方案。相应地，本专利技术提出使用由若干聚赖氨酸复合物组成的多元复合物，所述聚赖氨酸复合物由至少一种分子与聚赖氨酸缀合构成，所述多元复合物包含至少以下聚赖氨酸复合物：■半胱氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■半胱氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■谷胱甘肽-还原的戊二醛-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸。这些多元复合物优选与至少一种由若干聚赖氨酸复合物组成的其他多元复合物一起使用，所述聚赖氨酸复合物由至少一种分子与聚赖氨酸缀合构成。所述多元复合物可在同一组合物中或不同组合物中一起使用，但在同一治疗中一起给药。本专利技术还涉及包含至少一种根据本专利技术的多元复合物的组合物，以及这些组合物(包含多元复合物或多元复合物的组合)用作特别是用于预防和/或抗击ALS的药物的活性物质的用途。事实上，有利的是，作为根据本专利技术的药物的活性物质的多元复合物对于预防和抗击ALS非常有效。其他特征和优点将从随后的本专利技术详细描述中显现出来。具体实施方式本专利技术因此涉及由多种聚赖氨酸复合物组成的多元复合物，所述聚赖氨酸复合物由至少一种小分子与聚赖氨酸缀合构成。根据本专利技术的“多元复合物”意指包含多种聚赖氨酸复合物的混合物或制剂。根据本专利技术的多元复合物包含多种聚赖氨酸复合物。聚赖氨酸复合物由一个或多个分子与聚赖氨酸缀合组成。“与聚赖氨酸缀合的分子”或“接枝到聚赖氨酸上的分子”是指通过共价或非共价键(包括氢键、离子键和范德华力)与聚赖氨酸连接的分子。聚赖氨酸是赖氨酸单元的大分子，优选直链或支链L-赖氨酸的大分子(聚-L-赖氨酸)，其中子单元的数目(n)优选为至少30个赖氨酸：n≥30个赖氨酸。聚赖氨酸复合物中与聚赖氨酸缀合的分子为“小分子”，即，小尺寸的分子，更特别地，重量小于1,000道尔顿、甚至更特别地在75到500道尔顿之间的分子，如果不涉及蛋白质的话。根据本专利技术的多元复合物优选包含至少以下聚赖氨酸复合物：■半胱氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■半胱氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■谷胱甘肽-还原的戊二醛-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸。还原的戊二醛和戊二酸酐是反应性试剂，其特别是允许小分子与聚赖氨酸的共价结合。另外，它们还可包含以下聚赖氨酸复合物：■生物素-聚赖氨酸■泛酸-聚赖氨酸■抗坏血酸-聚赖氨酸■α生育酚-聚赖氨酸■视黄酸-聚赖氨酸■辅酶Q10-聚赖氨酸■精胺-戊二酸酐-聚赖氨酸根据第一个变型，本专利技术涉及仅仅由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■半胱氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■半胱氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■谷胱甘肽-还原的戊二醛-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸。此多元复合物被称为“多元复合物1”。根据另一个变型，本专利技术涉及仅仅由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■半胱氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■半胱氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■谷胱甘肽-还原的戊二醛-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸■生物素-聚赖氨酸■泛酸-聚赖氨酸■抗坏血酸-聚赖氨酸■α生育酚-聚赖氨酸■视黄酸-聚赖氨酸■辅酶Q10-聚赖氨酸■精胺-戊二酸酐-聚赖氨酸。此多元复合物被称为“多元复合物2”。多元复合物中与聚赖氨酸缀合的每一小分子的浓度优选在6.10-5M和1.10-4M之间，甚至更优选在3.10-5M和2.10-4M之间。可例如通过紫外/可见光谱法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由若干聚赖氨酸复合物组成的多元复合物，所述聚赖氨酸复合物由至少一种小分子与聚赖氨酸缀合构成，所述多元复合物包含至少以下聚赖氨酸复合物：‑半胱氨酸‑戊二酸酐‑聚赖氨酸‑半胱氨酸‑还原的戊二醛‑聚赖氨酸‑牛磺酸‑戊二酸酐‑聚赖氨酸‑牛磺酸‑还原的戊二醛‑聚赖氨酸‑蛋氨酸‑戊二酸酐‑聚赖氨酸‑蛋氨酸‑还原的戊二醛‑聚赖氨酸‑谷胱甘肽‑还原的戊二醛‑聚赖氨酸‑硫辛酸‑聚赖氨酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.14 FR 16520931.由若干聚赖氨酸复合物组成的多元复合物，所述聚赖氨酸复合物由至少一种小分子与聚赖氨酸缀合构成，所述多元复合物包含至少以下聚赖氨酸复合物：-半胱氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸-半胱氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸-牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸-牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸-蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸-蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸-谷胱甘肽-还原的戊二醛-聚赖氨酸-硫辛酸-聚赖氨酸。2.根据权利要求1所述的多元复合物，其特征在于所述多元复合物还包含至少以下聚赖氨酸复合物：-生物素-聚赖氨酸-泛酸-聚赖氨酸-抗坏血酸-聚赖氨酸-α生育酚-聚赖氨酸-视黄酸-聚赖氨酸-辅酶Q10-聚赖氨酸-精胺-戊二酸酐-聚赖氨酸。3.根据权利要求1所述的多元复合物，其特征在于所述多元复合物仅仅由以下聚赖氨酸复合物组成：-半胱氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸-半胱氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸-牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸-牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸-蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸-蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸-谷胱甘肽-还原的戊二醛-聚赖氨酸-硫辛酸-聚赖氨酸。4.根据权利要求1或2所述的多元复合物，其特征在于所述多元复合物仅仅由以下聚赖氨酸复合物组成：-半胱氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸-半胱氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸-牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸-牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸-蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸-蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸-谷胱甘肽-还原的戊二醛-聚赖氨酸-硫辛酸-聚赖氨酸。-生物素-聚赖氨酸-泛酸-聚赖氨酸-抗坏血酸-聚赖氨酸-α生育酚-聚赖氨酸-视黄酸-聚赖氨酸-辅酶Q10-聚赖氨酸-精胺-戊二酸酐-聚赖氨酸。5.根据前述权利要求中任一项所述的多元复合物，其特征在于所述多元复合物中每一种所述小分子的浓度在6.10-5M和1.10-4M之间。6.组合物，其包含至少一种根据权利要求1至5中任一项所述的多元复合物。7.组合物，其包含至少一种根据权利要求3所述的多元复合物和至少一种根据权利要求4所述的多元复合物。8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于所述组合物包含至少两种多元复合物：-选自权利要求3和4所述的多元复合物的至少一种多元复合物，和-选自以下多元复合物的至少一种多元复合物：o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■生物素-聚赖氨酸■辅酶Q10-聚赖氨酸■视黄酸-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸■泛酸-聚赖氨酸■抗坏血酸-聚赖氨酸■α生育酚-聚赖氨酸■谷胱甘肽-还原的戊二醛-聚赖氨酸■油酸-聚赖氨酸o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■油酸-聚赖氨酸■棕榈油酸-聚赖氨酸■亚油酸-聚赖氨酸■胆固醇-聚赖氨酸■月桂酸-聚赖氨酸■棕榈酸-聚赖氨酸■肉豆蔻酸-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■月桂酸-聚赖氨酸■乳酸-聚赖氨酸■丙酮酸-聚赖氨酸o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■乙酸-聚赖氨酸■丁酸-聚赖氨酸■乳酸-聚赖氨酸■丙酸-聚赖氨酸■丙酮酸-聚赖氨酸o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■视黄酸-聚赖氨酸■α生育酚-聚赖氨酸■抗坏血酸-聚赖氨酸■辅酶Q10-聚赖氨酸■精胺-戊二酸酐-聚赖氨酸■半胱氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■半胱氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■油酸-聚赖氨酸■法尼基半胱氨酸-聚赖氨酸■胆固醇-聚赖氨酸■棕榈油酸-聚赖氨酸■棕榈酸-聚赖氨酸■亚油酸-聚赖氨酸■肉豆蔻酸-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸■壬二酸-聚赖氨酸o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■油酸-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸■视黄酸-聚赖氨酸■辅酶Q10-聚赖氨酸o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■月桂酸-聚赖氨酸■油酸-聚赖氨酸■棕榈油酸-聚赖氨酸■亚油酸-聚赖氨酸■胆固醇-聚赖氨酸■棕榈酸-聚赖氨酸■肉豆蔻酸-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸■辅酶Q10-聚赖氨酸■视黄酸-聚赖氨酸■丙酮酸-聚赖氨酸。■谷胱甘肽-还原的戊二醛-聚赖氨酸■半胱氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■半胱氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■油酸-聚赖氨酸■壬二酸-聚赖氨酸■法尼基半胱氨酸-聚赖氨酸■硫辛酸-聚赖氨酸■棕榈酸-聚赖氨酸■蛋氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■牛磺酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■γ-氨基丁酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸o由以下聚赖氨酸复合物组成的多元复合物：■5-羟色胺-戊二酸酐-聚赖氨酸■5-羟色氨酸-戊二酸酐-聚赖氨酸■左旋多巴-戊二酸酐-聚赖氨酸■蛋氨酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■牛磺酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸■γ-氨基丁酸-还原的戊二醛-聚赖氨酸。9.根据前一权利要求所述的组...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·吉法德，
申请(专利权)人：吉马克公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR