细胞粘着调节剂制造技术

本发明专利技术涉及细胞粘着调节剂。具体地，本发明专利技术提供式(I)的化合物：及其可药用衍生物，其中R1‑R4、n、p、A、B、D、E、L和AR

【技术实现步骤摘要】
细胞粘着调节剂本申请为国际申请PCT/US2004/036942于2006年7月4日进入中国国家阶段、申请号为200480039802.8、专利技术名称为“细胞粘着调节剂”的分案申请。优先权本申请要求2004年4月8日提交的美国临时申请60/560,517、和2003年11月5日提交的60/517,535的优先权，所述申请的全部内容被并入本文作为参考。
和
技术介绍
在过去十年间进行的研究帮助阐明了参加体内细胞间相互作用的分子事件，特别是涉及免疫系统中细胞的移动和活化的那些事件。一般参见Springer,T.Nature,1990,346,425-434。细胞表面蛋白质，特别是细胞粘着分子(“CAM”)和“白细胞整联蛋白(leukointegrins)”，包括LFA-1、MAC-1和gp150.95(分别称为CD18/CD11a、CD18/CD11b、和CD18/CD11c)已经相应地成为药物研发的主题，目的在于干预白细胞溢出到损害位置和白细胞移动到不同靶标的过程。例如，目前认为在作为炎性应答的强制组分的白细胞溢出之前，在白细胞上结构性表达整联蛋白的活化，随后是整联蛋白(如，LFA-1)和一种或几种不同的细胞间粘着分子(ICAM)之间紧密的配体/受体相互作用，细胞间粘着分子指定为在血管内皮细胞表面上和在其它白细胞上表达的ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4。CAM与白细胞整联蛋白的相互作用是免疫系统发挥正常功能的关键步骤。认为免疫过程如抗原呈递、T细胞介导的细胞毒性和白细胞溢出都需要由与白细胞整联蛋白相互作用的ICAM介导的细胞粘着。一般参见Kishimoto,T.K.；Rothlein；R.R.Adv.Pharmacol.1994,25,117-138和Diamond,M.、Springer,T.，CurrentBiology,1994,4,506-532。明显地，由于CAM和白细胞整联蛋白的相互作用在免疫应答中的作用，期望调节这些特异性相互作用，以实现期望的治疗效果(如，在过度活化的免疫应答的情况中抑制相互作用)。重要地，已经证明对CAM和白细胞整联蛋白之间相互作用的拮抗作用可以通过针对任一组分的药物而实现。具体地，CAM诸如例如ICAM-1、或白细胞整联蛋白诸如例如LFA-1被针对这些分子中的任一种或两种的阻断而有效地抑制炎性应答。被CAM或白细胞整联蛋白的抗体抑制的炎症和免疫应答的体外模型包括抗原或促分裂原诱导的淋巴细胞增殖、淋巴细胞的同型聚集、T细胞介导的细胞溶解和抗原特异性诱导的耐受性。体外试验的相关性得到了使用针对ICAM-1或LFA-1的抗体的体内试验的支持。例如，针对LFA-1的抗体可以预防甲状腺移植排斥和延长小鼠中心脏异源移植的存活(Gorski,A.，ImmunologyToday，1994,15,251-255)。更有意义的是，针对ICAM-1的抗体已经表现出作为人类疾病如肾同种异体移植排斥和类风湿性关节炎中的抗炎药的体内效能(Rothlein,R.R.、Scharschmidt,L.，AdhesionMolecules；Wegner,C.D.,Ed.；1994,1-38,Cosimi,C.B.等人，J.Immunol.，1990,144,4604-4612和Kavanaugh,A.等人，ArthritisRheum.1994,37,992-1004)和针对LFA-1的抗体已经在骨髓移植和防止肾异源移植的早期排斥中显示免疫抑制作用(Fischer,A.等人，Lancet,1989,2,1058-1060和LeMauff,B.等人，Transplantation,1991,52,291-295)。如上所述，已经研究了抗LFA-1或抗ICAM-1抗体拮抗这种相互作用的应用。另外，已经研究了LFA-1或ICAM-1肽、片段或肽拮抗剂(参见例如美国专利5,149,780、5,288,854、5,340,800、5,424,399、5,470,953、PCT公开WO90/03400、WO90/13316、WO90/10652、WO91/19511、WO92/03473、WO94/11400、WO95/28170、JP4193895、EP314863、EP362526、EP362531)、和小分子拮抗剂。例如，在文献中已经描述了影响CAM和白细胞整联蛋白相互作用的几种小分子。发现从Trichiliarubra根中分离的天然产物在体外细胞结合试验中有抑制性(Musza,L.L.等人，Tetrahedron,1994,50,11369-11378)。发现一系列的分子(Boschelli,D.H.等人，J.Med.Chem.，1994,37,717和Boschelli,D.H.等人，J.Med.Chem.，1995,38,4597-4614)在逆转被动阿尔图斯反应中具有口服活性，逆转被动阿尔图斯反应是以嗜中性粒细胞聚集为特征的诱导型炎症模型(Chang,Y.H.等人，Eur.J.Pharmacol.，1992,69,155-164)。还发现另一系列的分子在大鼠的迟发型超敏反应中具有口服活性(Sanfilippo,P.J.等人，J.Med.Chem.，1995,38,1057-1059)。所有这些分子看来似乎是非特异性起作用，或者通过抑制ICAM-1以及其它蛋白质的转录，或者在分子内起作用通过未知的机制抑制白细胞整联蛋白活化，并且没有一个看起来直接拮抗CAM与白细胞整联蛋白的相互作用。显然，虽然已经研究了几类化合物用于治疗应用，仍需要开发能够调节CAM和白细胞整联蛋白之间的相互作用的新疗法。具体地，期望开发能够选择性地靶向(优选抑制)LFA-1和ICAM-1之间的相互作用的可用作免疫和/或炎性疾病的治疗剂的疗法。
技术实现思路
如上所述，仍需要开发能够调节CAM和白细胞整联蛋白之间相互作用的新疗法。本专利技术提供通式(I)的新化合物，及其药学组合物，如通常描述的和在本文中再细分类的，该化合物可用作细胞粘着分子的CD11/CD18家族的调节剂。因此，这些化合物可用于例如治疗多种LFA-1相关性疾病，包括免疫和/或炎性疾病。在又一个方面，本专利技术提供治疗通过细胞粘着分子的CD11/CD18家族介导的任何疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给药治疗有效量的本专利技术的化合物。定义如本文中使用的，术语“脂肪族的”包括饱和的和不饱和的直链(即，非支链的)或支链脂肪族烃，其任选被一个或多个官能团取代。如本领域技术人员理解的，“脂肪族的”在本文中意在包括但不限于烷基、烯基、炔基部分。因此，如本文中使用的，术语“烷基”包括直链和支链的烷基。类似的惯例适用于其它通用术语如“烯基”、“炔基”等等。另外，如本文中使用的，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括被取代的和未被取代的基团。在某些实施方案中，如本文中使用的，“低级烷基”用于表示具有约1-6个碳原子的那些烷基(被取代的、未被取代的、支链的或非支链的)。在某些实施方案中，用于本专利技术的烷基、烯基和炔基包含约1-20个脂肪族碳原子。在某些其它实施方案中，用于本专利技术的烷基、烯基和炔基包含约1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方案中，用于本专利技术的烷基、烯基和炔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由以下结构表示的分离的化合物：

【技术特征摘要】
2003.11.05 US 60/517,535;2004.04.08 US 60/560,5171.由以下结构表示的分离的化合物：及其可药用盐；其中R3A是氢；R4A和R4B是Cl；RB1和RB2是氢；RE是氢；RS是氢；Ar2为芳基或杂芳基部分；AR1是以及L是C＝O，-CH2-，或2.权利要求1的化合物，其中AR1是3.权利要求1的化合物，其中AR1是4.权利要求1的化合物，其中L为-C(＝O)。5.权利要求1的化合物，其中L为-CH2-。6.权利要求1的化合物，其中L为具有以下结构的部分7.药学组合物，其包括权利要求1-6中任一项的化合物和可药用载体或稀释剂。8.权利要求7的药学组合物，其中化合物以有效调节胞内粘着分子和受体的白细胞整联蛋白家族之间的粘着的量存在。9.权利要求7的药学组合物，其中化合物以有效拮抗与白细胞有关的CD11/CD18受体的量存在。10.权利要求7的药学组合物，其中化合物以有效拮抗Mac-1和/或LFA-1的量存在。11.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗主体中由细胞粘着分子的CD11/CD18家族介导的免疫或炎性应答或病症的药物中的应用。12.权利要求11的应用，其中细胞粘着分子的CD11/CD18家族为LFA-1。13.权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗主体中的免疫或炎性应答或病症的药物中的应用。14.权利要求13的应用，其中病症选自T细胞炎性应答；与炎症性肠病有关的应答；成人型呼吸窘迫综合征；皮炎；脑膜炎；脑炎；眼色素层炎；变应性状况；皮肤超敏反应；动脉粥样硬化；白细胞粘着...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈旺，肯尼斯·巴尔，约翰·D·欧斯洛博，钟民，
申请(专利权)人：萨可德生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US