3位哌嗪基查尔酮衍生物、其药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种3位哌嗪基查尔酮衍生物，所述的衍生物的结构式如通式(I)所示，

3-position piperazine-based chalcone derivatives, their pharmaceutical compositions and their applications

The present invention relates to a three-position piperazine-based chalcone derivative, whose structural formula is shown in general formula (I).

【技术实现步骤摘要】
3位哌嗪基查尔酮衍生物、其药物组合物及其应用
本专利技术涉及医药
，特别涉及药物化学合成领域，具体是指知一种3位哌嗪基查尔酮衍生物、其药物组合物及其应用。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人们生命健康的重大疾病之一，肿瘤的化学药物治疗仍然是肿瘤治疗不可或缺的重要手段，而接受长期化疗的癌症病人会在治疗过程中出现多药耐药性(multipledrugresistance，MDR)。MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制不同的其它抗肿瘤药物也产生交叉耐药性。产生MDR的最主要原因是P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)对抗肿瘤药物的外排作用，其它原因还有多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)、谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶、PKC和TopoII等。P-gp是MDR1基因表达产物，为ABC(ATP-bindingcassette)家族成员，含两个跨膜结构域，两个ATP结合结构域。P-gp的底物结合位点结合，消耗两分子ATP泵出一分子药物。而与MDR有关的药物大多为一些亲脂性的天然产物，如：紫杉醇，阿霉素等。对P-gp逆转剂的作用机制研究可为逆转P-gp机制导致的肿瘤多药耐药性提供一定思路。P-gp的抑制剂是逆转MDR的常用药物。包括：钙通道阻滞剂(维拉帕米)、环孢菌素A、抗激素类化合物(他莫昔芬)等。而这些逆转剂的作用机制也不相同，有些作用于MDR1基因，降低P-gp的表达；有些与底物竞争结合P-gp；有些与P-gpATP结合部位结合抑制其作用等，而这些逆转剂的合成较为困难，成本高。查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，其基本骨架结构为1,3-二苯基丙烯酮。查尔酮类化合物的二个苯基上有不同取代基团，表现出不同的生物活性。已有关于查尔酮类化合物的活性包括抗炎活性、抗血管增生活性、抗微生物活性、抗菌活性、光学记录材料、抗抑郁药、农药、抗肿瘤等。但是天然查尔酮类分子仍存在针对性不强，活性普遍偏低等缺点，以查尔酮结构为结构模型，经过结构修饰与改造，发现高活性的分子已受到广泛重视。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服上述现有技术中的缺失，提供一种活性高的3位哌嗪基查尔酮衍生物、其药物组合物及其应用。为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供了一种3位哌嗪基查尔酮衍生物，其中所述的衍生物的结构式如通式(I)所示，其中，R为取代或未取代的苯基、稠环基、取代或未取代的杂环基中的一种。较佳地，所述的稠环基包括萘基；所述的取代或未取代的杂环基中的杂环包括呋喃、噻吩、吡咯或者吡啶中的一种或多种，所述的取代的苯基、取代的杂环基中的取代基包括羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、硫氧基、杂环基或杂芳基中的一种或多种。较佳地，所述的衍生物的结构式如通式(II)所示，其中R1、R2、R3、R4独立的选自羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、硫氧基、杂环基和杂芳基中的一种；或者，R1与R2一起或者R3与R4一起形成被羟基、卤素、硝基、烷基、烯基或硫氧基中的一个或多个取代的杂环。较佳地，所述的R1、R2、R3、R4独立的选自羟基、甲氧基、C1-C5的直链或支链的烷基、C1-C5的直链或支链的烯基中的一种；或者，R1与R2一起或者R3与R4一起形成被C1-C2的烷基取代的杂环。较佳地，所述的衍生物为以下化合物中的一种，本专利技术还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含所述的3位哌嗪基查尔酮衍生物或其药学上可接受的盐/前药、任选的药学上可接受的载体、或其光学活性异构体或溶剂化物。较佳地，所述的药学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐或柠檬酸盐中的一种或多种。本专利技术还提供了一种所述的药物组合物在制备治疗抗耐药肿瘤药物中的应用。较佳地，所述的抗耐药肿瘤药物包括：抗耐紫杉醇肿瘤药物、抗耐阿霉素肿瘤药物、抗耐顺铂肿瘤(例如，乳腺癌)药物、抗耐阿霉素乳腺癌药物或抗耐奥沙利铂结直肠癌药物。更佳地，包括耐紫杉醇、耐长春新碱、耐阿霉素或耐顺铂的肿瘤。采用本专利技术的3位哌嗪基查尔酮衍生物、其药物组合物及其应用，进行了体外和体内抗肿瘤增敏活性的测试，结果显示其可以通过抑制耐药细胞株的P-gp活性和减少P-gp的表达，减少化疗药物从细胞中泵出，从而增强了化疗药物的作用，起到增敏作用显示出较好的活性，对于治疗肿瘤的多药耐药十分具有实用价值，解决了现有技术中使用的逆转剂的合成较为困难、成本高的技术问题，十分具有意义；特别地，在活性测试中加入了4位哌嗪基查尔酮衍生物作为活性对照，结果是4位哌嗪基查尔酮其逆转活性大大降低，且逆转倍数在1～3之间低于阳性对照维拉帕米的逆转倍数，而本专利技术的3位哌嗪基查尔酮衍生物却表现了较好的逆转活性，其在无毒性的浓度下逆转倍数最高达到了50。本专利技术的3位哌嗪基查尔酮类化合物除了在抗耐药肿瘤方面具有显著优势，在物理化学性质上也具有结构新颖，合成简单，原料便宜、溶解性能好等重要优点。附图说明图1为本专利技术实施例11的Westernblot实验结果图。图2为本专利技术实施例11的RT-QPCR实验结果图。图3A～3C为本专利技术实施例12的实验结果图。图4为本专利技术实施例13的小鼠肿瘤的抑制实验结果图。图5为本专利技术实施例13的体重的变化实验结果图。图6为本专利技术实施例13的体积的变化实验结果图。图7为本专利技术实施例13的治疗结束后肿瘤的重量变化实验结果图。具体实施方式为了能够更清楚地理解本专利技术的
技术实现思路
，下面对本专利技术的具体实施方法作进一步说明。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。实施例13位哌嗪基查尔酮衍生物MY1-MY2的制备，其反应式如下：(1)3-(N-BOC)哌嗪苯甲醛乙缩醛(中间体S1)的制备在干燥的150mL三颈瓶中投入Pd(OAc)2(24mg，1mol％Pd)，配体BINAP(0.15mmol，1.5mol％)，NaO-t-Bu(1.34g，14mmol)，重蒸过的20mL甲苯溶剂，再称取反应原料3-溴苯甲醛乙缩醛2.3g(10mmol)，和1-叔丁氧羰基哌嗪(12mmol)(必须在NaO-t-Bu之后放入反应混合物中)放入反应瓶中同时用N2保护，然后缓慢加热至100℃反应24h后TLC检测，直到原料反应完，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次80mL，合并有机溶剂，依次用水，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。几分钟后，减压蒸去有机溶剂，得到的产物无需纯化，直接用于下一步反应。(2)3-(N-BOC)哌嗪苯甲醛(中间体S2)的制备将上一步得到的中间体S1用30ml的二氯甲烷溶解在250ml的圆底烧瓶中，然后缓慢加入FeCl3·6H2O(3.5eq.)，在室温下搅拌3h，然后加入50ml的饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次60mL，合并有机溶剂，依次用水，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。15min后，减压蒸去有机溶剂，反应粗产品用硅胶柱进行纯化，得到中间体S2。(3)中间体S3和S4的制备2,4-二甲氧基苯乙酮或者3,4,5-三甲氧基苯乙酮(1mmol)用15mL无水乙醇溶解，在冰浴条件下逐滴加入约5mL的40％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3位哌嗪基查尔酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物的结构式如通式(I)所示，

【技术特征摘要】
1.一种3位哌嗪基查尔酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物的结构式如通式(I)所示，其中，R为取代或未取代的苯基、稠环基、取代或未取代的杂环基中的一种。2.根据权利要求1所述的3位哌嗪基查尔酮衍生物，其特征在于，所述的稠环基包括萘基；所述的取代或未取代的杂环基中的杂环包括呋喃、噻吩、吡咯或者吡啶中的一种或多种，所述的取代的苯基、取代的杂环基中的取代基包括羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、硫氧基、杂环基或杂芳基中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的3位哌嗪基查尔酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物的结构式如通式(II)所示，其中R1、R2、R3、R4独立的选自羟基、卤素、硝基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、硫氧基、杂环基和杂芳基中的一种；或者，R1与R2一起或者R3与R4一起形成被羟基、卤素、硝基、烷基、烯基或硫氧基中的一个或多个取代的杂环。4.根据权利要求1或2所述的3位哌嗪基查尔酮衍生物，其特征在于，所述的R1、R2、R3、R4独立的选自羟基、甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：马磊，刘建文，唐赟，尹欢欢，董静静，蔡迎春，刘桂霞，时夕蒙，王皓，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31