芬乐胺晶B型、制备方法和其组合物与用途技术

本发明专利技术公开了一种芬乐胺晶B型、制备方法和其组合物与用途，具体是一种芬乐胺化合物(化学名：反式‑2‑(2，5‑二甲氧基苯基)‑3‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑N‑(4‑羟苯乙基)丙烯酰胺)的晶B型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明专利技术公开了在固体状态下芬乐胺存在晶B型固体物质；晶B型固体物质的制备方法；利用芬乐胺晶B型固体物质作为药物活性成分在制备抗帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease，AD)的防治药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
芬乐胺晶B型、制备方法和其组合物与用途
本专利技术涉及发现了芬乐胺在固体状态下存在的一种晶B型固体物质状态形式；涉及专利技术了晶B型的制备方法；涉及专利技术了含有芬乐胺晶B型及含任意比例晶B型的混合晶型的药物组合物；本专利技术还涉及芬乐胺晶型物质作为药物有效成分，在制备抗帕金森氏病(Parkinson’sdisease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的防治药物中的应用。
技术介绍
芬乐胺(化学名：反式-2-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(4-羟苯乙基)丙烯酰胺)分子结构式如下：芬乐胺是番荔枝酰胺的衍生物，其化合物结构已在中国专利CN1445211(公开号)中公开，该专利记载了中国医学科学院药物研究所专利技术的“新的番荔枝酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途”[1]，其中在实施例24中涉及了芬乐胺的合成方法，其中芬乐胺采用氯仿溶剂重结晶获得，经粉末X射线衍射分析证实该芬乐胺固体样品为含有结晶氯仿分子的晶F型。通过文献检索到18篇芬乐胺相关文章[2-19]，但这些文献报道均是关于芬乐胺的药理学作用或药代动力学研究等方面，未涉及制备方法及晶型物质。经国内外专利与文献检索，未发现有关芬乐胺的其它晶型专利或文献报道。本专利技术发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新芬乐胺晶B型固体物质状态和制备方法，发现了芬乐胺晶B型固体物质经口服给药吸收后在血液中晶型物质和血药浓度变化特征，发现芬乐胺晶B型固体物质的稳定性良好。本专利技术的研究目的是从芬乐胺的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的芬乐胺的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从芬乐胺固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权专利技术专利保护提供科学依据。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一种芬乐胺新的固体物质存在状态和表征方式，即芬乐胺晶B型。前期研究发现，芬乐胺在重结晶过程中易与丙酮(晶A型)、乙醇(晶B型)、异丙醇(晶C型)、乙酸乙酯(晶E型)、氯仿(晶F型)等溶剂分子结合形成不同的溶剂合物晶型。本申请涉及的芬乐胺晶B型即为芬乐胺与乙醇形成的乙醇合物，并且其属于特殊的溶剂合物——非化学计量类溶剂合物。这类溶剂合物中化合物分子与溶剂分子的比例往往不是整数比，溶剂分子在晶格中占有一定位置，但溶剂分子数量的增减对晶格排列的影响甚微。因此，晶B型为包含一系列亚型的晶型群，不同亚型之间存在相同或相似的空间点阵排列规律，但其含有结晶乙醇的数量存在差异，含有不同数量结晶乙醇的晶型以晶B1型、晶B2型、晶B3型……晶Bn型进行区分。进一步地，利用芬乐胺晶B型的单晶X射线衍射数据，可以发现不同结晶乙醇含量对芬乐胺晶型纯品的粉末图谱的影响：随着晶B型样品中结晶乙醇含量的减少，其理论粉末衍射图谱的衍射峰位置基本一致，但衍射峰强度发生变化，其中2θ值为10.5°、16.0°和24.2°的衍射峰的相对强度变化最为显著，随着结晶乙醇含量的降低，2θ值为10.5°的衍射峰强度增加，2θ值为24.2°的衍射峰强度下降。本专利技术要解决的技术问题之二：提供芬乐胺晶B型固体物质的制备方法。本专利技术要解决的技术问题之三：提供含有芬乐胺晶B型纯品、或含有任意非零比例晶B型的混合晶型的固体药物及其组合物。本专利技术要解决的技术问题之四：提供使用芬乐胺晶B型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在10～3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。本专利技术要解决的技术问题之五：芬乐胺晶B型固体物质在制备防治帕金森氏病(Parkinson’sdisease,PD)、改善学习记忆障碍、治疗记忆能力减退及阿尔兹海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：1.芬乐胺的晶B型样品形态特征：1.1本专利技术涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为Cc，晶胞参数值α＝γ＝90°，β＝128.4°，晶胞内分子数Z＝8，晶胞内除含有芬乐胺分子外，还含有结晶乙醇分子，图1所示为芬乐胺晶B型的分子排列图，图2所示为通过单晶数据计算获得晶B型固体物质的理论粉末衍射图谱，图3至图4所示分别为含有不同数量结晶乙醇的晶B型固体物质的理论粉末衍射图谱。1.2本专利技术涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，晶B型含有系列亚型，不同亚型中芬乐胺分子与结晶乙醇分子的比例为1:0.5～1:0.1，其中，优选芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.5的亚型、芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型，更优选芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型。其中可以理解的是，本专利技术所述的晶B型含有系列亚型，是指晶B型可以存在多种亚型，其中每种亚型的芬乐胺分子与结晶乙醇分子的比例不同；在通常情况下，所制备的芬乐胺基本上是以其中一种亚型组成；该亚型的质量百分比含量可以为大于80％，其中优选大于85％，更优选大于90％，再优选大于95％，又优选大于99％；其中进一步的，所制备的芬乐胺中，除了该亚型外，还可含有杂质量的其他成分，所述的其他成分可以包含除了该亚型以外的芬乐胺晶B型的其他亚型。在某些情况下，本专利技术还可制备包含多种亚型同时存在的芬乐胺混合物，即所制备的芬乐胺是以一定比例的不同亚型的芬乐胺晶B型组合而成。其中还可以理解的是，本专利技术所述的不同亚型中芬乐胺分子与结晶乙醇分子的比例为1:0.5～1:0.1，是指不同亚型的芬乐胺分子与结晶水分子的比例各自独立的分别为1：0.5～1：0.1。1.3本专利技术涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(图5，表1.1)。表1.1芬乐胺晶B型的粉末X射线衍射峰值根据本专利技术一些具体实施方案，其中，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，所述芬乐胺晶B型固体物质衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(图6，表1.2)。表1.2芬乐胺晶B型的粉末X射线衍射峰值。1.4本专利技术涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～150℃范围内并且升温速率为每分钟3℃时，其DSC图谱中在123℃±3℃和130℃±3℃温度处分别存在1个吸热峰(图7)。1.5本专利技术涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，使用热重技术分析时，表现为在100～150℃范围内存在1个失重峰，失重量为1.5％～5.0％(图8)。1.6本专利技术涉及的芬乐胺晶B型固体物质，其中，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时在3392、3174、3014、2937、2834、2060、1864、1649、1591、1514、1497、1464、1428、1414、1359、128本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为Cc，晶胞参数值

【技术特征摘要】
1.芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，当使用单晶X射线衍射结构分析时表现为单斜晶系对称性，空间群为Cc，晶胞参数值α＝γ＝90°，β＝128.4°，晶胞内分子数Z＝8，晶胞内除含有芬乐胺分子外，还含有结晶乙醇分子。2.根据权利要求1所述的芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，晶B型含有系列亚型，不同亚型中芬乐胺分子与结晶乙醇分子的比例为1:0.5～1:0.1，其中，优选芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.5的亚型、芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型，更优选芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型。3.芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，芬乐胺分子与结晶乙醇分子比例为1:0.2的亚型，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：。4.根据权利要求1-3任一项所述的芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为在100～150℃范围内存在1个失重峰，失重量为1.5％～5.0％。5.根据权利要求1-3任一项所述的芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～150℃范围内并且升温速率为每分钟3℃时，其DSC图谱中在123℃±3℃和130℃±3℃温度处分别存在1个吸热峰。6.根据权利要求1-3任一项所述的芬乐胺晶B型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时在3392、3174、3014、2937、2834、2060、1864、1649、1591、1514、1497、1464、1428、1414、1359、1287、1267、1223、1171、1126、1108、1046、952、933、907、896、857、819、773、735...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕扬，杨世颖，刘耕陶，张丹，鲍秀琦，谢平，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，石家庄以岭药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11