一种哌啶及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术所公开的一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述哌啶为1‑R1‑3,3‑二氟‑4‑羟基(或4‑氧代)‑5‑甲基哌啶，是通过一系列的氧化还原反应，用3,3‑二氟‑4‑羟基‑5‑酯基哌啶或其含取代基的衍生物作为起始原料制备1‑R1‑3,3‑二氟‑4‑羟基或氧代‑5‑甲基哌啶及其衍生物。本发明专利技术的有益效果在于：各步反应完成之后只需要做常规的后处理及纯化，杂质少、可控、可直接用于下一步反应，简化的操作同时可以保证每一步反应都获得较高的收率。本发明专利技术的工艺路线涉及到的起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足医药原料药的生产。制备过程中不会产生污染物，可以实现绿色环保效果。

【技术实现步骤摘要】
一种哌啶及其衍生物的制备方法
本专利技术涉及哌啶类新药研发领域，涉及一种哌啶及其衍生物的制备方法，具体涉及一种1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶及其衍生物的制备方法。
技术介绍
哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体，在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。普遍认为，在药物中引入氟原子可以提高药物的代谢稳定性，脂溶性，调节官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合程度。将氟原子引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。例如：结构式(A)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-HT1D和5-HT1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多(MoniqueB.vanNiel,等，J.Med.Chem.1999,42,2087-2104)。结构式(B)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病(BarrowJ.C.,LindsleyC.W.,ShipeW.D.,YangZ.；WO2007002361)。结构式(C)和(D)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(E)类化合物据报道有抗癌作用(Fatheree,P.等，US2006135764；John,V.等，WO2003043987；Stanton,M.G.等,WO2008030391；Burger,M.等,WO2008106692)。基于以上氟化学药物的研究成果，越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列(E.P.Gillis,K.J.Eastman,M.D.Hill,D.J.Donnelly,N.A.Meanwell,J.Med.Chem.,2015,58,8315；J.Wangetal.,Chem.Rev.,2014,114,2432；S.Purser,P.R.Moore,S.Swallow,V.Gouverneur,Chem.Soc.Rev.,2008,37,320；K.Müller，C.Faeh,F.Diederich,Science,2007,317,1881)。考虑到氟取代哌啶类母核在药物化学中的表现出突出的作用，为了能够进一步丰富氟代哌啶的结构类型，同时探索更多氟取代哌啶母核的合成方法。通常情况下，在酮羰基的α-位引入甲基一般采用如下的策略：酮羰基采用二级胺活化形成亚胺结构，进而发生互变异构形成活性烯胺，碘甲烷作为亲电试剂在碱性条件下易与富电子的烯胺结构发生亲电反应，最后不稳定的亚胺水解得到α-位甲基取代的酮。然后以N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氧代哌啶为模板底物，尝试合成N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氧代-5-甲基哌啶，反复尝试后发现反应并不成功。究其原因，我们推测这与哌啶环上的氟取代结构有直接的关系。氟原子具有很强的电负性，分子中引入氟原子之后，强烈吸引成键电子，表现出很强的吸电子诱导效应，使得整个分子的电子分布、偶极距都发生了显著变化，进而影响有机分子的化学性质和物理性质。进一步推测是底物参与形成的烯胺结构中电子云密度受到临近氟原子强烈的诱导效应，其电子云密度相比非氟代酮显著降低，从而导致亲电进攻的难度增加，导致反应难以进行。
技术实现思路
为了克服现有技术存在的上述缺陷，本专利技术的目的之一是提供了一种1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶及其衍生物的制备方法，实现了在氟代哌啶酮的α-位引入烷基的有效方法。为了实现本专利技术的上述目的，所采用的技术方案是：一种哌啶及其衍生物的制备方法，所述哌啶为1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶，其中1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶为如下结构式(I)的化合物，1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶的衍生物为式(II)的化合物：其中R1是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R2CO或R3OCO；R2是C1-C9烷基、芳基或苄基；R3是C1-C9烷基、芳基或苄基；所述R1、R2、R3中的各基团任选不被取代或被一个或多个任选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；上述1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶及其衍生物的制备方法法，包括如下步骤：其中R1的定义如上所述，R4是氢、烷基，R5是苯基、取代芳基或者烷基。在本专利技术的一个优选实施例中，当R1是叔丁氧羰基，所述的制备方法包括以下步骤：(1)式(VI)所示化合物，在还原条件下，在-20℃至100℃在溶剂中反应生成式(VII)所示化合物；(2)式(VII)所示化合物与磺酰氯以一定比例，在常规有机碱以及无机碱水溶液(pH＝8-12)下，在0℃至100℃下在溶剂中反应生成式(VIII)所示化合物；(3)式(IV)所示化合物在还原剂存在下在溶剂中以0℃至50℃为反应温度，还原成为烷基；在进一步发生醇羟基的保护反应生成式(IX)所示化合物在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(1)中反应在溶剂中进行，其中所述的溶剂包括四氢呋喃、水、醇类、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、卤代烃类中的任意一种或两种以上的混合。在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(1)中，所述还原条件是通过添加还原剂来实现的，其中所述还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、四氢铝锂、硼烷溶液、儿茶酚硼烷、9-BBN、二异丁基氢化铝、(DIBAL-H)、三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)、三仲丁基硼氢化钾(K-Selectride)中的任意一种或两种以上的混合。在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(2)中反应在溶剂中进行，步骤(2)中所述的溶剂包括醚类、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、邻二甲苯，对二甲苯或间二甲苯中的任意一种或两种以上的混合。在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(2)中所述的碱性条件是通过碱来实现的，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶，碳酸氢钠、氢氧化锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯中的任意一种或两种以上的混合。在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(2)中所述的磺酰氯与式(VII)所示化合物之间的摩尔比为1.0～3.0:3.0～1.0。在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(2)中所述的磺酰氯为甲磺酰氯、环丙磺酰氯、苯磺酰氯的任意一种或两种以上的混合。在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(3)中反应在溶剂中进行，所述溶剂选自水、二甲亚砜、醚类、醇类、甲苯、酯类中的任意一种或任意两种以上的混合。在本专利技术的一个优选实施例中，步骤(3)中所述还原剂选自氢气(Pd/C，Pt/C等)、硼氢化钠、硼氢化钾的任意一种或两种以上的混合。本专利技术具有如下几点主要创新点：1.本专利技术是用3,3-二氟-4-羟基-5-酯基哌啶或其含取代基的衍生物作为起始原料制备1-R1-3,3-二氟-4-羟基或氧代-5-甲基哌啶及其衍生物，各步反应完成之后只需要做常规的后处理及纯化，杂质少、可控、可直接用于下一步反应，简化的操作同时可以保证每一步反应都获得较高的收率。2.本专利技术的工艺路线涉及到的起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述哌啶为1‑R1‑3,3‑二氟‑4‑羟基(或4‑氧代)‑5‑甲基哌啶；其中1‑R1‑3,3‑二氟‑4‑羟基(或4‑氧代)‑5‑甲基哌啶为如下结构式(I)的化合物，1‑R1‑3,3‑二氟‑4‑羟基(或4‑氧代)‑5‑甲基哌啶的衍生物为式(II)的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述哌啶为1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶；其中1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶为如下结构式(I)的化合物，1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶的衍生物为式(II)的化合物：其中R1是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF3CO、R2CO或R3OCO；R2是C1-C9烷基、芳基或苄基；R3是C1-C9烷基、芳基或苄基；所述R1、R2、R3中的各基团任选不被取代或被一个或多个任选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；上述1-R1-3,3-二氟-4-羟基(或4-氧代)-5-甲基哌啶及其衍生物的制备方法法，包括如下步骤：其中R1的定义如上所述，R4是氢或者烷基，R5是苯基，取代芳基或者烷基。2.如权利要求1所述的一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，当R1是叔丁氧羰基，所述的制备方法包括以下步骤：(1)式(VI)所示化合物，在还原条件下，在-20℃至100℃在溶剂中反应生成式(VII)所示化合物；(2)式(VII)所示化合物与磺酰氯以一定比例，在常规有机碱以及无机碱水溶液下，在0℃至100℃下在溶剂中反应生成式(VIII)所示化合物；(3)式(IV)所示化合物在还原剂存在下在溶剂中以0℃至50℃为反应温度还原成为烷基；在进一步发生醇羟基的保护反应生成式(IX)所示化合物3.如权利要求2所述的一种哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应在溶剂中进行，其中所述的溶剂包括四氢呋喃、水、醇类、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚、卤代烃类中的任意一种或两种以上的混合。4.如权利要求2所述的一种哌啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：于峰，吴香梅，卢艺，晏飞军，卢寿福，
申请(专利权)人：丽水绿氟科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33