气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸制造技术

本发明专利技术公开了一种气相循环法制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸，包括以下步骤：在溴甲基化反应器中投入氢溴酸、多聚甲醛、2‑苯基丙酸，加入溶剂和路易斯酸催化剂作为反应物料；在溴化氢气体发生器中加入水，滴加三溴化磷，产生的溴化氢气体进入缓冲装置内；溴甲基化反应器升温后，反应物料的气相进入冷凝器冷凝，没有被冷凝的气体与缓冲装置中排出的溴化氢气体汇合后一起进入气体循环泵内，由气体循环泵输送到溴甲基化反应器底部鼓泡实现气相循环；反应结束后，将溴甲基化反应器中的反应液进行后处理，得2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸。采用该方法制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸，具有三废少、成本较低、绿色环保的优点。

【技术实现步骤摘要】
气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸
本专利技术涉及一种2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成工艺。
技术介绍
洛索洛芬钠，结构式如式1，是日本销量第一的非甾体消炎药，其具有抗炎、镇痛、解热作用明显，见效快，副作用小的优点，我国已开始进口该药物。2-(4-溴甲基苯基)丙酸，结构式如式2，是合成洛索洛芬钠的重要中间体。当前合成2-(4-溴甲基苯基)丙酸有以下工艺：工艺1：以2-(4-甲基苯基)丙酸为原料，通过溴代试剂溴代得到2-(4-溴甲基苯基)丙酸。其化学方程式如式3所示。专利CN1294115、CN101412670、CN103342636通过加入过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等引发剂，使用溴素，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等溴代剂，对2-(4-甲基苯基)丙酸进行溴代反应，2-(4-溴甲基苯基)丙酸的收率在70％～90％左右。NBS价格昂贵，使用其做溴代剂生产价值低。使用溴素做溴代剂，溴原子利用率较低，后续处理会产生大量溴盐固废，不符合当前绿色、环保的生产理念。专利CN103265426、CN107473960提出了在上述反应体系中加入双氧水，以提高溴原子利用率，减少溴盐固废。但是同样造成了废水较多的问题。工艺2：以2-苯基丙酸为原料，与甲醛、溴化氢发生溴甲基化反应制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸。其化学方程式如式4所示。专利CN106866404报道了一种用2-苯基丙酸为原料制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的方法，将氢溴酸、多聚甲醛和2-苯基丙酸按照摩尔比1.25:1.75:1的比例混合，55-65℃下缓慢滴入3.5摩尔当量(相对于2-苯基丙酸)的浓硫酸，对2-苯基丙酸进行溴甲基化反应，产品2-(4-溴甲基苯基)丙酸的收率为86.4％。该工艺使用了大量硫酸作为催化剂，水相无法循环套用，因此产生了大量的废酸，平均1kg产品就至少产生3.15kg废酸。专利CN105753685、CN104744237也报道了类似的方法，同样是废酸过多的问题。专利CN107573230则将氢溴酸、多聚甲醛和2-苯基丙酸按照摩尔比1.1:1.2:1的比例混合，加入66wt％(相对于2-苯基丙酸)的1-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐离子液体，在60℃下反应6h，产品2-(4-溴甲基苯基)丙酸的收率为86％。该工艺虽然避免了大量废酸的产生，但是1-十二烷基-3-甲基咪唑溴盐离子液体价格昂贵，生产价值较低。当前生产2-(4-溴甲基苯基)丙酸的工艺，存在固废多、废酸多，成本较高的缺点。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种反应条件适宜、三废少、生产成本低的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸，包括以下步骤：1)、在溴甲基化反应器中投入氢溴酸(溴化氢饱和水溶液，浓度约为48wt％)、多聚甲醛、2-苯基丙酸，加入溶剂和路易斯酸催化剂作为反应物料；氢溴酸、多聚甲醛、2-苯基丙酸的摩尔比为2.0～3.0:1.3～2.0:1，路易斯酸催化剂占2-苯基丙酸质量的5％～20％；2)、在溴化氢气体发生器中加入水，滴加(缓慢滴加)三溴化磷，滴加时间为6～10小时；控制溴化氢气体发生器内的反应温度为80～100℃；水：三溴化磷＝3.0～5.0：1的摩尔比，三溴化磷：步骤1)的2-苯基丙酸＝0.4～0.6：1的摩尔比；产生的溴化氢气体进入缓冲装置内；说明：缓慢滴加三溴化磷，用于控制溴化氢的产生量；3)、溴甲基化反应器升温至60～100℃，溴甲基化反应器内反应物料的气相进入冷凝器冷凝(-5℃)，没有被冷凝的气体与缓冲装置中排出的溴化氢气体汇合后一起进入气体循环泵内，由气体循环泵输送到溴甲基化反应器底部鼓泡实现气相循环；溴甲基化反应时间为8～12h；溴甲基化反应器内反应物料的气相经冷凝器冷凝后形成的液体沿着冷凝器返回至溴甲基化反应器内；说明：由于溴化氢气体发生器产生的溴化氢气体通过缓冲装置、气体循环泵后进入溴甲基化反应器内，从而使得溴化氢气体发生器水相中氢溴酸的浓度维持不变；即，将气相鼓入水相中，加强相际传质，由于溴化氢气体是过量的，因此可以使得水相溴化氢维持高浓度，推动反应进行；溴甲基化反应器中，物料状态有气相(主要为溴化氢气体)和液相，液相由有机相(主要为溶剂、作为原料的2-苯基丙酸、以及产物)和水相(主要为氢溴酸，还包括路易斯酸催化剂)组成；多聚甲醛解聚后存在气液两相中(多聚甲醛解聚后成甲醛单体，甲醛存在于气相、水相和有机相中，因此写存在气液两相中)；4)、反应结束后，将溴甲基化反应器中的反应液趁热分层，分出下层水相后，上层有机相经冷却结晶、抽滤，得到滤饼和滤液，滤饼(2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品)重结晶，为2-(4-溴甲基苯基)丙酸。说明：步骤4)所得的滤液由溶剂以及少量溶解的2-(4-溴甲基苯基)丙酸等组成；水相由水、溴化氢以及路易斯酸催化剂等组成。作为本专利技术的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的改进：还包括步骤5)循环：所述步骤4)所得的滤液补充溶剂后，与下层水相一起转移至溴甲基化反应器中，并在反应器中投入多聚甲醛、2-苯基丙酸，从而使得多聚甲醛、2-苯基丙酸的摩尔比同步骤1)；重复进行步骤2)～4)，从而实现循环。说明：反应过程中一直有溴化氢的通入，且溴化氢相对于反应物是过量的，因此水相的溴化氢一直维持在饱和状态。作为本专利技术的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤1)中，路易斯酸催化剂为溴化铝、溴化锌。作为本专利技术的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤1)中，溶剂为环己烷、正庚烷、正辛烷，溶剂与2-苯基丙酸体积比为2～3：1。作为本专利技术的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤2)中，至溴化氢气体发生器中不再产生溴化氢气体后，取出溴化氢气体发生器中的反应后所得液，向反应后所得液中加入水，进行减压(减压蒸馏的真空度为20mmHg)蒸馏，浓缩至不再有水蒸出后，冷却结晶，得到作为副产物的亚磷酸。说明：反应后所得液中会有溴化氢溶解，溴化氢较亚磷酸更容易挥发，通过加入水，溴化氢可以较好地被水带出；这样能减少后续得到的亚磷酸晶体中的溴离子含量。作为本专利技术的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤2)中，向反应后所得液中加入的水∶三溴化磷＝1～1.5∶1的体积比，减压(20mmHg)蒸馏的温度为100～140℃，冷却结晶的温度为-10℃～0℃，时间为0.5～1h。作为本专利技术的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤3)中，气体循环泵每分钟循环气的流速为2-苯基丙酸体积的0.6～0.8倍。作为本专利技术的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤4)中，冷却结晶的温度为-10℃～0℃，时间为4～6h；滤饼为2-(4-溴甲基苯基)丙酸粗品，用1，2-二氯乙烷重结晶，1，2-二氯乙烷加入量为2-苯基丙酸的0.4～0.6体积倍。作为本专利技术的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸的进一步改进：所述步骤5)中，溶剂补加量为投入的2-苯基丙酸的0.4～0.8体积倍。本专利技术的反应方程式如式5所示，溴化氢发生：PBr3+3H2O→H3PO3+3HBr催本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.气相循环法制备2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸，其特征是包括以下步骤：1)、在溴甲基化反应器中投入氢溴酸、多聚甲醛、2‑苯基丙酸，加入溶剂和路易斯酸催化剂作为反应物料；氢溴酸、多聚甲醛、2‑苯基丙酸的摩尔比为2.0～3.0:1.3～2.0:1，路易斯酸催化剂占2‑苯基丙酸质量的5％～20％；2)、在溴化氢气体发生器中加入水，滴加三溴化磷，滴加时间为6～10小时；控制溴化氢气体发生器内的反应温度为80～100℃；水：三溴化磷＝3.0～5.0：1的摩尔比，三溴化磷：步骤1)的2‑苯基丙酸＝0.4～0.6：1的摩尔比；产生的溴化氢气体进入缓冲装置内；3)、溴甲基化反应器升温至60～100℃，溴甲基化反应器内反应物料的气相进入冷凝器冷凝，没有被冷凝的气体与缓冲装置中排出的溴化氢气体汇合后一起进入气体循环泵内，由气体循环泵输送到溴甲基化反应器底部鼓泡实现气相循环；溴甲基化反应时间为8～12h；溴甲基化反应器内反应物料的气相经冷凝器冷凝后形成的液体沿着冷凝器返回至溴甲基化反应器内；4)、反应结束后，将溴甲基化反应器中的反应液趁热分层，分出下层水相后，上层有机相经冷却结晶、抽滤，得到滤饼和滤液，滤饼重结晶，为2‑(4‑溴甲基苯基)丙酸。...

【技术特征摘要】
1.气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸，其特征是包括以下步骤：1)、在溴甲基化反应器中投入氢溴酸、多聚甲醛、2-苯基丙酸，加入溶剂和路易斯酸催化剂作为反应物料；氢溴酸、多聚甲醛、2-苯基丙酸的摩尔比为2.0～3.0:1.3～2.0:1，路易斯酸催化剂占2-苯基丙酸质量的5％～20％；2)、在溴化氢气体发生器中加入水，滴加三溴化磷，滴加时间为6～10小时；控制溴化氢气体发生器内的反应温度为80～100℃；水：三溴化磷＝3.0～5.0：1的摩尔比，三溴化磷：步骤1)的2-苯基丙酸＝0.4～0.6：1的摩尔比；产生的溴化氢气体进入缓冲装置内；3)、溴甲基化反应器升温至60～100℃，溴甲基化反应器内反应物料的气相进入冷凝器冷凝，没有被冷凝的气体与缓冲装置中排出的溴化氢气体汇合后一起进入气体循环泵内，由气体循环泵输送到溴甲基化反应器底部鼓泡实现气相循环；溴甲基化反应时间为8～12h；溴甲基化反应器内反应物料的气相经冷凝器冷凝后形成的液体沿着冷凝器返回至溴甲基化反应器内；4)、反应结束后，将溴甲基化反应器中的反应液趁热分层，分出下层水相后，上层有机相经冷却结晶、抽滤，得到滤饼和滤液，滤饼重结晶，为2-(4-溴甲基苯基)丙酸。2.根据权利要求1所述的气相循环法制备2-(4-溴甲基苯基)丙酸，其特征是：还包括步骤5)循环：所述步骤4)所得的滤液补充溶剂后，与下层水相一起转移至溴甲基化反应器中，并在反应器中投入多聚甲醛、2-苯基丙酸，从而使得多聚甲醛、2-苯基丙酸的摩尔比同步骤1)；重复进行步骤2)～4)，从而实现循环。3.根据权利要求1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈新志，张哲明，阮诗想，钱超，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33