The invention relates to the field of organic synthesis, and discloses a one-step method for the synthesis of fluorophenylsalicylic acid, a non-steroidal anti-inflammatory drug. The method uses 2,4_difluorophenylboric acid and 5_bromosalicylic acid as raw materials, water phase and mixed solution of organic solvent as solvent, catalyzed by ligand-free palladium in the presence of alkali metal salts, by controlling the feeding sequence. The crude product of fluorophenylsalicylic acid was synthesized by one-step method under the condition of ultrasonic reaction at 70-80 C for 90-110 min, and then further refined. The product with 98.37% yield and 99.89% purity was obtained. The method is green, efficient, mild reaction conditions, simple and safe process, high yield, good purity, and has important industrial prospects.
【技术实现步骤摘要】
一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸
本专利技术属催化有机合成领域,涉及一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸的方法。
技术介绍
非甾体抗炎药是一类具有抗炎、解热、抗风湿镇痛药物,生活中最常见的非甾体抗炎药为阿司匹林。氟苯水杨酸是一种较新型的水杨酸类非甾体抗炎药。阿司匹林化学结构式氟苯水杨酸化学结构式与阿司匹林相比,氟苯水杨酸引入二氟苯基加强了镇痛抗炎作用,阿司匹林乙酰基团会将人体胃中环氧化酶乙酰化,而氟苯水杨酸不具有乙酰基团,不会将人体肠胃中环氧化酶乙酰化,因此氟苯水杨酸对肠胃刺激更轻,同时头晕、耳鸣及水肿发生率低,对血液系统无影响,另外还具有促尿酸排泄、增强肾脏尿酸清除率与降低血清尿酸等作用。工业上现阶段国内外合成氟苯水杨酸主要采用五步法制备:Gomberg-Bachmann偶联反应、Friedel-Crafts酰化反应、酯化反应、Baeyer-Villiger氧化反应、羧化反应,整个工艺过程长,产物质量收率最大为70.4%,产品分离提纯困难,原料药生产成本较高。采用过渡金属催化的交叉偶联反应是制备联苯产物过程中形成碳-碳键的有效方法。其中无配体钯催化有机硼酸和芳基卤代物的Suzuki偶联反应具有原料有机硼酸无毒且稳定易得,对热、空气、湿度不敏感,易操作,环境过程友好,反应可在水相中进行,收率高,产品纯度高等优点,但大多数含配体催化剂对环境具有一定的危害性,对空气、湿度比较敏感。本专利技术利用简单且价格低廉的钯前体PdCl2、Pd/C、Pd(OAc)2、乙酰丙酮钯做无配体钯催化,具有催化活性高、对水和空气稳定、催化反应条件温和,可重复利用等优点。本专利技术公开一 ...
【技术保护点】
1.一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸,其特征在于:(1)以5‑溴水杨酸与2,4‑二氟苯硼酸为反应原料,在碱金属盐溶液中70~80℃超声条件下,经钯催化剂催化反应90~110min,一步法合成得到氟苯水杨酸粗产品,反应如下:
【技术特征摘要】
1.一步法合成非甾体抗炎药氟苯水杨酸,其特征在于:(1)以5-溴水杨酸与2,4-二氟苯硼酸为反应原料,在碱金属盐溶液中70~80℃超声条件下,经钯催化剂催化反应90~110min,一步法合成得到氟苯水杨酸粗产品,反应如下:该一步法克服了传统五步法反应产率低、产品分离提纯困难、原料药生产成本高的问题,大幅度提高合成氟苯水杨酸产品收率;所述碱金属盐溶液是由碱金属盐溶于水与有机溶剂构成的混合溶剂A中所形成,碱金属盐、水、有机溶剂的质量摩尔比为1~2:1:1,所述碱金属盐选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钾和磷酸钾中的一种或多种,有机溶剂选自丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇、N,N-二乙基甲酰胺中的一种或多种;所述钯催化剂是无配体的钯催化剂,选自氯化钯、乙酸钯、含钯质量百分数5%的钯碳、乙酰丙酮钯中的一种或多种,催化活性温度低,无需惰性气体保护,不仅降低了催化剂成本,同时相对于含配体钯催化剂而言,减少对环境的污染,而通常含配体的钯催化剂,需多步合成,且在后处理过程因其在溶剂中溶解成均相体系使后处理难度大,尤其是含膦钯配体,其C-P键易断裂,反应后期易析出钯黑,使催化剂失活,具有一定毒性和污染性;所述5-溴水杨酸、2,4-二氟苯硼酸、碱金属盐、催化剂的质量摩尔比为1:1.2~2:1.5~2:0.005~0.01,其加...
【专利技术属性】
技术研发人员:吴志民,李蓉,刘跃进,熊迪,易洋,潘艳娉,陆腾飞,
申请(专利权)人:湘潭大学,
类型:发明
国别省市:湖南,43
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