本发明专利技术公开了一类靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物、制备及应用。该类衍生物的制备方法简单易行、成本低。本发明专利技术设计、合成一系列新型具有抗肿瘤活性的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物对乳腺癌细胞及肝癌细胞具有明显的抑制和杀伤作用并对正常肝细胞无明显抑制作用，本发明专利技术开发了靶向Hsp60选择性的抗肿瘤细胞增殖的黄酮烷氧基氨基磷酸酯类衍生物，其在制备抗肿瘤药物领域具有很好的实用价值和应用前景。
【技术实现步骤摘要】
靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物、制备及应用
本专利技术涉及一类药物化合物，尤其涉及一类靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物、制备及应用。
技术介绍
黄酮类化合物属于一类十分重要的多酚类化合物，黄酮在水果、蔬菜中含量丰富，具有多种生理活性。黄酮类化合物对于高血压及其他心血管疾病、炎症、糖尿病、免疫系统疾病等危害人类健康的疾病具有巨大的治疗价值及潜力。此外，该类化合物在预防肝癌、前列腺癌、结肠癌以及淋巴母细胞性白血病等不同类型的癌症中具有较好的效果。其中，白杨素可以通过诱导细胞凋亡以及减少炎症抑制肿瘤细胞生长和增殖。具有“植物雌激素”之称的大豆异黄酮也是一种抗氧化剂，可以保护细胞免受在正常代谢过程中氧化产生的自由基的损伤。黄酮类化合物丰富的生理活性引起了人们极大的研究兴趣，但同时这类化合物也存在着由于自聚集作用造成的溶解性差、难以被机体吸收代谢等亟待解决的问题。氨基磷酸酯前药修饰技术改善了药物在体内的代谢动力学过程(吸收、分布、转运及代谢)，该类药物的生物利用度及对于病变部位的靶向性得到有效提高、半衰期延长，毒副作用有所降低，同时核苷单磷酸化产物在胞内的释放水平增加。本专利技术设计、合成一系列新型具有抗肿瘤活性的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物，该类衍生物对乳腺癌细胞及肝癌细胞具有明显的抑制和杀伤作用，并对肝癌细胞及正常肝细胞具有良好的选择性，本专利技术开发了靶向Hsp60的选择性抗肿瘤细胞增殖的黄酮烷氧基氨基磷酰胺类衍生物。
技术实现思路
本专利技术提供一类靶向Hsp60的选择性抗肿瘤细胞增殖的黄酮烷氧基氨基磷酰胺类衍生物及其制备方法。本专利技术的技术方案：靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物的结构式如通式Ⅰ或II或III：其中：R1选自H、甲基、异丙基和异丁基；R2、R3、R4、R5均选自H、羟基、甲氧基和乙酰氧基，三者相同或不同；m为2～6；n为1～4；上述通式Ⅰ所示的黄酮磷酰胺衍生物的制备方法，步骤如下：步骤1)在三乙胺试剂存在下，二氯磷酸苯酯与溴代烷基醇、氨基酸甲酯盐酸盐进行取代反应，-83～-30℃反应0.5～2h后，升至室温继续反应8～24h，得化合物Ⅳ；二氯磷酸苯酯、溴代烷基醇、三乙胺与氨基酸甲酯盐酸的摩尔比为1:1～3:1～3:1～3；步骤2)在无机碱试剂存在下，化合物Ⅳ与化合物V进行取代反应，得化合物Ⅰ；所述的无机碱试剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠中的一种或两种以上混合。上述通式Ⅱ所示的黄酮磷酰胺衍生物的制备方法，步骤如下：步骤1)化合物VI与四丁基氢氧化铵试剂按照摩尔比1:1～2混合反应，反应温度为15～35℃，反应时间为8～24h，得到化合物VII；步骤2)在无机碱试剂存在下，化合物VII与溴代烷基醇按照摩尔比为1:1～10混合反应，反应温度为10～60℃，反应时间为5～30h，进行取代反应，得到化合物VIII；所述的无机碱试剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的一种或两种以上混合；步骤3)在无机碱试剂存在下，化合物VIII与碘甲烷按照摩尔比1：1～3混合反应，反应温度10～60℃，反应时间为5～40h，得到化合物IX；步骤4)化合物IX、二氯磷酸苯酯、氨基酸甲酯盐酸盐与三乙胺的摩尔比为1:1～3:1～3:1～4，反应温度为-83～30℃，反应时间为4～40h，得到化合物Ⅱ。上述通式Ⅲ所示的黄酮磷酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：步骤1)二氯磷酸苯酯、三乙胺与化合物X按照摩尔比为1:1～3:1～3混合反应，反应温度为-83～30℃，反应时间4～30h，制得化合物XI；步骤2)化合物XI、氨基酸甲酯盐酸盐与三乙胺按照摩尔比为1:1～3:1～3混合反应，反应温度为15～50℃，反应时间4～30h，制得化合物III。本专利技术的另一方面的目的是提供上述一类黄酮磷酰胺衍生物在抗肿瘤药物中的应用。进一步地，本专利技术提供上述一类黄酮磷酰胺衍生物靶向Hsp60的选择性抗肿瘤细胞增殖应用。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的黄酮烷氧基氨基磷酰胺类衍生物经仪器分析结构准确无误。本专利技术的黄酮烷氧基氨基磷酰胺衍生物的制备方法简单易行、成本低。该衍生物具有较好的抗肿瘤活性，对人肝癌细胞株HepG2及人乳腺癌细胞株MCF7有显著的抑制作用。该类化合物可能通过抑制Hsp60的活性诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。在制备抗肿瘤药物领域，具有很好的实用价值和应用前景。附图说明图1是大豆苷元-7-乙氧基丙氨酸氨基磷酸酯(14d)对HepG2细胞的凋亡影响。图2是大豆苷元-7-乙氧基丙氨酸氨基磷酸酯(14d)对HepG2细胞caspase3的影响。图3是大豆苷元-7-乙氧基丙氨酸氨基磷酸酯(14d)对于Hsp60的抑制活性。具体实施方式以下通过实例对本专利技术作进一步的阐述，但不对本专利技术作任何限制。本专利技术实施例中所采用的方法如果没有给出具体的操作条件或操作步骤，其相应技术是本领域普通技术人员所公知的，或者按照材料提供商所建议的条件及方法进行。实施例1白杨素-7-乙氧基甘氨酸氨基磷酸酯的制备实施例1-1：在250mL三口瓶中加入二氯磷酸苯酯(1.5mL，10mmol，0.4M)，然后加入二氯甲烷(100mL)使其溶解，用乙酸乙酯液氮将反应体系降温至-83.5℃，用恒压滴液漏斗向反应液中逐滴加入TEA(3mL，10mmol，1equiv)，滴加10min。然后将2-溴乙醇(1.1mL，8mmol，0.8equiv)与二氯甲烷(5mL)混合溶液，滴加至上述反应液中，滴加完毕低温反应1h。自然升至室温反应。以TLC检测反应进度，展开剂为氯仿：甲醇＝30:1。反应时间约为12h。补加无水二氯甲烷(50mL)，称取甘氨酸甲酯盐酸盐(1.26g，10mmol，1equiv)加至上述反应体系，用恒压滴液漏斗向反应液中逐滴加入TEA(1.5mL，20mmol，2equiv)，滴加10min。滴加完毕室温反应12h。以TLC检测反应进度，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1(一滴乙酸)。反应结束后，用去离子水(3×30mL)萃取反应液，将有机层干燥，浓缩，得淡黄色油状液体，柱层析分离，柱层析条件，石油醚：乙酸乙酯＝2:1，浓缩后得无色油状液体，收率为56％。化合物结构的仪器分析结果：1HNMR(400MHz,CDCl3),δ:7.34(t,2H,J＝8.3Hz,H-3,H-5),7.24(d,2H,J＝7.7Hz,H-2,H-6),7.18(t,1H,J＝7.4Hz,H-4),4.40(dt,2H,J＝8.1,6.1Hz,CH2CH2Br),3.83(dd,2H,J＝10.2,6.2Hz,CH2NH),3.75(s,3H,CH3),3.73(dd,1H,J＝11.8,6.2Hz,NH),3.55(tdd,2H,J＝6.2,2.4,0.6Hz,CH2Br)；13CNMR(100MHz,CDCl3),δ:176.0,171.5,162.8,161.0,159.0,150.0,132.2,131.1,130.1,129.5,126.6,125.4,121.0,110.8,108.5,107.2,99.2,71.2,59.7,52.1,42.5；31PNMR(162MHz,CDCl3),δ:2.83。HRMS(EI，m/z):C11H15B本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物，其特征在于，所述的靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物结构式如通式Ⅰ或II或III：
【技术特征摘要】
1.一类靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物，其特征在于，所述的靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物结构式如通式Ⅰ或II或III：其中：R1选自H、甲基、异丙基和异丁基；R2、R3、R4、R5均选自H、羟基、甲氧基和乙酰氧基，三者相同或不同；m为2～6；n为1～4。2.一类靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，通式Ⅰ所示的黄酮磷酰胺衍生物的制备方法，步骤如下：步骤1)在三乙胺试剂存在下，二氯磷酸苯酯与溴代烷基醇、氨基酸甲酯盐酸盐进行取代反应，-83～-30℃反应0.5～2h后，升至室温继续反应8～24h，得化合物Ⅳ；二氯磷酸苯酯、溴代烷基醇、三乙胺与氨基酸甲酯盐酸的摩尔比为1:1～3:1～3:1～3；步骤2)在无机碱试剂存在下，化合物Ⅳ与化合物V进行取代反应，得化合物Ⅰ。3.一类靶向Hsp60的黄酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，通式Ⅱ所示的黄酮磷酰胺衍生物的制备方法，步骤如下：步骤1)化合物VI与四丁基氢氧化铵试剂按照摩尔比1:1～2混合反应，反应温度为15～35℃，反应时间为8～24h，得到化合物VII；步骤2)在无机碱试剂存在下，化合物VII与溴代烷基醇按照摩尔比为1:1～10混合反应，反应温度为10～60℃，反应时间为5～30h，进行取代反应，...
【专利技术属性】
技术研发人员：李悦青，赵伟杰，李广哲，吴茜茜，董伊，王柳，郭修晗，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
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