正电子显像用化合物、其中间体、制备方法和显像剂技术

本发明专利技术涉及一种式I或式II所示的化合物，其中，R为具有至少一个

【技术实现步骤摘要】
正电子显像用化合物、其中间体、制备方法和显像剂
本专利技术涉及正电子药物与正电子发射断层显像(PositronEmissionTomography，PET)的应用领域，具体涉及一类靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路的新型PET分子探针及其制备方法和应用。
技术介绍
磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)信号转导通路在肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥重要作用，在乳腺癌、大肠癌、子宫内膜癌、脑癌、胃癌、肺癌等很多恶性肿瘤中均发现了该通路的异常激活(Bader,A.G.,etal.,OncogenicPI3Kderegulatestranscriptionandtranslation.NatRevCancer,2005.5(12):p.921-9.)。PI3K可以激活启动信号转导级联反应，其中最主要的下游激酶是丝/苏氨酸激酶(ProteinkinaseB,AKT)和哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(MammalianTargetOfRapamycin,mTOR)(Huang,J.andB.D.Manning,AcomplexinterplaybetweenAkt,TSC2andthetwomTORcomplexes.BiochemSocTrans,2009.37(Pt1):p.217-22.)。在一项包含19784例实体瘤病人的回顾性研究中，病理证实的PI3K/AKT/mTOR信号通路的突变率为38％(Millis,S.Z.,etal.,LandscapeofPhosphatidylinositol-3-KinasePathwayAlterationsAcross19784DiverseSolidTumors.JAMAOncol,2016.2(12):p.1565-1573)。在实体瘤中，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中大约70％的乳腺癌患者存在该通路的突变(CancerGenomeAtlas,N.,Comprehensivemolecularportraitsofhumanbreasttumours.Nature,2012.490(7418):p.61-70.)。编码PI3K催化亚基p110α的PIK3CA基因的突变，以及人第10号染色体缺失的磷酸酶(tensionhomologydeletedonchromosometen，PTEN)的缺失，是导致乳腺癌PI3K信号通路突变的主要原因(Samuels,Y.andT.Waldman,OncogenicmutationsofPIK3CAinhumancancers.CurrTopMicrobiolImmunol,2010.347:p.21-41)。有报道发现大约有45％原发性乳腺恶性肿瘤存在PIK3CA基因突变(外显子9和/或外显子20)，而且在实体瘤中，PI3K的表达水平与疾病的预后及疗效评估密切相关(O'Brien,C.,etal.,Predictivebiomarkersofsensitivitytothephosphatidylinositol3'kinaseinhibitorGDC-0941inbreastcancerpreclinicalmodels.ClinCancerRes,2010.16(14):p.3670-83)。因此，近些年来，该信号通路目前已成为肿瘤治疗的研究热点，很多制药公司和实验室都在积极研发PI3K抑制剂，并有部分已经进入临床试验。然而，并不是所有的实体瘤患者均存在PIK3CA基因突变，要更好的利用PI3K抑制剂进行分子靶向治疗，必须对患者进行必要的筛选，以避免盲目的给药而给病人来带的身体和经济上的负担。在临床工作中，PI3K蛋白的表达水平的检测常常需要对病人的肿瘤组织进行免疫组化检测，而这通常都是有创检查，且检测的准确性与取材密切相关。随着无创性分子影像成像技术的发展，利用放射性核素示踪技术追踪疾病的早期功能代谢改变展现出了明显的优势，其能够比解剖学显像更早且更全面地反映疾病状况。目前PET-CT显像的主要显像剂是18F-FDG，即正电子核素18F标记在葡萄糖上的18F-脱氧葡萄糖。18F-FDG可准确反映体内器官/组织的葡萄糖代谢水平，而恶性肿瘤细胞因代谢旺盛，对葡萄糖的需求增加，因而18F-FDG已经广泛应用于肿瘤的检测和诊断中，可早期发现肿瘤原发及转移病灶，准确判断其良、恶性，从而正确指导临床治疗决策。然而，尽管18F-FDGPET已经成功应用于临床肿瘤诊断中，但是18F-FDGPET显像在进一步诊断和筛选患者是否存在PIK3CA基因突变而导致肿瘤的应用中难以发挥作用，这是由于PI3K蛋白的表达水平与高摄取葡萄糖并无直接关联。因此，需要开发一种靶向PI3K通路的显像剂，从而提供一种有效且无创的方法来检测肿瘤患者PI3K蛋白的表达水平，从而进一步筛选出存在PIK3CA基因突变的患者以便进行针对性治疗。
技术实现思路
针对上述情况，本专利技术提供了靶向PI3K通路的分子探针，用于无创评估患者的PI3K/Akt/mTOR信号通路表达情况。因此，本专利技术一方面为PI3K蛋白抑制剂敏感病人进行分子靶向治疗提供有效的筛选工具，另一方面还在于对PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂类药物的疗效提供评估工具。根据本专利技术的第一方面，提供一种式I或式II所示的化合物：其中，R为具有至少一个18F取代基的C1-12的烷基、-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3，其中x为1-10的整数，y为1-5的整数，z为1-3的整数。根据优选的实施方式，上述式I和式II中，R为具有至少一个18F取代基的C1-6的烷基、-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3，其中x为1-5的整数，y为1-3的整数，z为1。更优选所述R具有1-3个18F取代基。进一步优选地，所述具有至少一个18F取代基的C1-6的烷基选自由被1-3个18F取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基所组成的组；和所述具有至少一个18F取代基的-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3选自端甲基被1-3个18F取代的-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3，其中x为1-5的整数，y为1-3的整数，z为1。更优选地，R为在一个端甲基上具有一个18F取代基的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3，其中x为1、2或3，y为1或2，z为1。根据具体实施方式，R可选自：-C18F3、-CH18F2、-CH218F、-CH2C18F3、-CH2CH18F2、-CH2CH218F、-CH2CH2C18F3、-CH2CH2CH18F2、-CH2CH2CH218F、-CH(CH3)C18F3、-CH(CH3)CH18F2、-CH(CH3)CH218F本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I或式II所示的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种式I或式II所示的化合物：其中，R为具有至少一个18F取代基的C1-12的烷基、-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3，其中x为1-10的整数，y为1-5的整数，z为1-3的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为具有至少一个18F取代基的C1-6的烷基、-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3，其中x为1-5的整数，y为1-3的整数，z为1，优选地，所述R具有1-3个18F取代基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述具有至少一个18F取代基的C1-6的烷基选自由被1-3个18F取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基所组成的组；和所述具有至少一个18F取代基的-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3选自端甲基被1-3个18F取代的-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3，其中x为1-5的整数，y为1-3的整数，z为1，优选地，R为在一个端甲基上具有一个18F取代基的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3，其中x为1、2或3，y为1或2，z为1。4.一种具有以下结构式I’或II’的中间体：其中，R’(Rm)n表示被n个Rm基团取代的C1-12的烷基、-(CH2O)x-CH3、-(CH2CH2O)y-CH2CH3或-(CH2CH2CH2O)z-CH2CH2CH3，其中x为1-10的整数，y为1-5的整数，z为1-3的整数，n为1或更大的整数，Rm是选自由-OTs、-OMs、-BF3、-苯基-(R1)q、-I、-Br和-Cl组成的组中的离去基团，其中R1为NO2、N(CH3)3或Sn(CH3)2，q为1-5的整数。5.根据权利要求4所述的中间体，其中R’(R...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰晓莉，盖永康，包安瑞，柳轻瑶，韩娜，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属协和医院，
类型：发明
国别省市：湖北,42