2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物制造技术

本发明专利技术公开了2‑氮杂环‑5‑三氟甲基‑8‑硝基苯并(硫代)吡喃‑4‑酮类化合物、其制备方法及在治疗和/或预防结核分枝杆菌引起的感染性疾病药物中的应用。具体地说，本发明专利技术涉及式(I)所示化合物及其异构体，其药学可接受的盐以及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，其中X、Y、R1、R2、n如说明书所述。本发明专利技术旨在制备具有抗结核分枝杆菌活性的新化合物，其作为潜在的新药物，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与结核分枝杆菌耐药相关的问题。

2-azacyclic-5-trifluoromethyl-8-nitrobenzo (thio) pyran-4-ketones

The present invention discloses 2 azacyclic 5 trifluoromethyl 8 nitrobenzo (thiobenzo) pyran 4 ketone compound, its preparation method and its application in treating and/or preventing infectious diseases caused by Mycobacterium tuberculosis. Specifically, the invention relates to compounds shown in formula (I) and their isomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention, in which X, Y, R1, R2 and N are described in the specification. The invention aims to prepare new compounds with anti-tuberculosis Mycobacterium activity, which can be used as potential new drugs for the treatment or preventive treatment of infectious diseases caused by bacteria, especially tuberculosis (TB) diseases caused by mycobacterium, and for overcoming problems related to drug resistance of Mycobacterium tuberculosis.

【技术实现步骤摘要】
2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物
本专利技术属于医药
特别涉及通式(I)所示的2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病中的应用。
技术介绍
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病，结核病与艾滋病一样，成为全世界主要死亡原因之一。据世界卫生组织(WHO)估计(Globaltuberculosisreport2016)，2015年全世界新发结核病数量约为1040万例，其中590万为男性(占56％)，350万为女性(占34％)，100万为儿童(占10％)。120万新发结核病例为艾滋病毒感染者(占11％)，据估计有140万人死于结核病，还有40万艾滋病毒感染者死于结核病。化学治疗是结核病治疗的主要手段。1944年链霉素的使用，开创了抗结核药物治疗的新时代，随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的相继出现，使得治疗结核病疗程缩短到6个月，进入了“短程化疗时代”。尽管如此，长期药物联合治疗，使患者产生不良反应，难以坚持规律用药，加之所用药物多诞生于上世纪五六十年代，长期、广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严重，出现多药耐药结核(MDR-TB)、广泛耐药结核(XDR-TB)与全部耐药结核(TDR-TB)。面对耐药结核，需使用价格昂贵且毒性较大的二线甚至三线抗结核药物。因此，研发具有新型骨架、新颖作用机制的抗结核药物以治疗与控制结核病，尤其是耐药结核尤为迫切。抗结核新药需要具有高效力、低毒性以及能够缩短治疗时间等特点。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖并具有强抗结核分枝杆菌活性的2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物。本专利技术发现，2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物具有强的抗结核分枝杆菌作用，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与耐药性有关的问题。本专利技术基于以上发现而得以完成。专利技术概述为此，本专利技术第一方面提供通式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，X为O或S；Y为C或N；R1为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、F、Cl、Br、CN、OH、(＝O)、(＝S)；n为0、1或2；R2为F、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C9杂芳基、或和共同连接的碳原子一起表示含有3-8个碳原子的取代或未取代的环烷基或含1-3个选自氧、硫的杂原子的取代或未取代的4-6元杂环基；所述C3-C6元杂环基、C2-C9杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。在一优选例中，所述化合物结构式如(II)所示：其中，Y、R1、R2、n定义同本专利技术第一方面所述。在另一优选例中，所述化合物结构式如(III)所示：其中，Y、R1、R2、n定义同本专利技术第一方面所述。在一些方面，式(I)化合物选自式(II-a)化合物：其中，R1为H、C1-C3烷基、F、Cl或(＝O)；n为0或1；R2为F、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、或和共同连接的碳原子一起表示取代或未取代的环戊基或含1-2个选自氧、硫的杂原子的取代或未取代的5元杂环基；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。在一些方面，式(I)化合物选自式(II-b)化合物：其中，R1为H、C1-C3烷基、F、Cl或(＝O)；n为0或1；R2为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；在一些方面，式(I)化合物选自式(III-a)化合物：其中，R1为H、C1-C3烷基、F、Cl或(＝O)；n为0或1；R2为F、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、或和共同连接的碳原子一起表示取代或未取代的环戊基或含1-2个选自氧、硫的杂原子的取代或未取代的5元杂环基；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；在一些方面，式(I)化合物选自式(III-b)化合物：其中，R1为H、C1-C3烷基、F、Cl或(＝O)；n为0或1；R2为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；在式(II)和(III)方案中，n优选为0、1或2；R1优选H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、F、Cl、Br、CN、OH、(＝O)或(＝S)；当Y为C时，R2优选为F、当Y为N时，R2优选为Rx为F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；本专利技术中所述的药学上可接受的盐为本专利技术化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为盐酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。根据本专利技术第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本专利技术目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)及其异构体，其药学可接受的盐。根据本专利技术第一方面任一项化合物，其为选自下列的化合物：本专利技术第二方面提供了制备本专利技术第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：化合物A在合适的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，优选二氯甲烷)中，与胺类化合物B，在缩合试剂(例如CDI、DCC、EDCI\HOBT、HATU，优选DCC)的作用下，在空气本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2017.05.24 CN 20171037115111.如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐：其中，X为O或S；Y为C或N；R1为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、F、Cl、Br、CN、OH、(＝O)或(＝S)；n为0、1或2；R2为F、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C9杂芳基、或和共同连接的碳原子一起表示含有3-8个碳原子的取代或未取代的环烷基或含1-3个选自氧、硫的杂原子的取代或未取代的4-6元杂环基；所述的C3-C6杂环基、C2-C9杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。2.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II)所示；其中，Y为C或N；R1为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、F、Cl、Br、CN、OH、(＝O)或(＝S)；n为0、1或2；R2为F、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C9杂芳基、或和共同连接的碳原子一起表示含有3-8个碳原子的取代或未取代的环烷基或含1-3个选自氧、硫的杂原子的取代或未取代的4-6元杂环基；所述的C3-C6杂环基、C2-C9杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。3.根据权利要求1所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(III)所示；其中，Y为C或N；R1为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、F、Cl、Br、CN、OH、(＝O)或(＝S)；n为0、1或2；R2为F、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C9杂芳基、或和共同连接的碳原子一起表示含有3-8个碳原子的取代或未取代的环烷基或含1-3个选自氧、硫的杂原子的取代或未取代的4-6元杂环基；所述的C3-C6杂环基、C2-C9杂芳基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。4.根据权利要求1或2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-a)所示：其中，R1为H、C1-C3烷基、F、Cl或(＝O)；n为0或1；R2为F、取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、或和共同连接的碳原子一起表示取代或未取代的环戊基或含1-2个选自氧、硫的杂原子的取代或未取代的5元杂环基；所述R2中取代或未取代的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基。5.根据权利要求1或2所述的化合物及其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式(II-b)所示：其中，R1为H、C1-C3烷基、F、Cl或(＝O)；n为0或1；R2为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄海洪，李鹏，李刚，马辰，张婷婷，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11