一种防治冠心病的药物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吲哚啉酮衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药。本发明专利技术化合物具有优异的LCAT激活效应，并且可显著增加HDL水平，因此可用作冠心病(包括心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心肌缺血、心血管障碍和血管生成性再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、脑血管疾病(包括中风和脑梗塞)、周围性血管疾病(包括糖尿病血管并发症)、血脂障碍、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症或肾病的治疗剂或预防剂中的有效成分，特别地，可用作冠心病治疗剂或预防剂中的有效成分。

Medicine for preventing and treating coronary heart disease and preparation method thereof

The invention relates to an indolinone derivative or pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, tautomer, solvent compound and prodrug thereof. The compound has excellent LCAT activation effect and can significantly increase HDL level, so it can be used for coronary heart disease (including heart failure, myocardial infarction, angina pectoris, myocardial ischemia, cardiovascular disorders and angiogenic restenosis), atherosclerosis, atherosclerotic heart disease, cerebrovascular disease (including stroke and cerebral infarction). Effective ingredients in therapeutic or preventive agents for peripheral vascular diseases (including diabetic vascular complications), dyslipidemia, hypoHDL cholesterolemia, hyperLDL cholesterolemia or nephropathy, especially as effective ingredients in therapeutic or preventive agents for coronary heart disease.

【技术实现步骤摘要】
一种防治冠心病的药物及其制备方法
本专利技术涉及医药化学领域，具体的，本专利技术涉及一种能够有效激活卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶(LCAT)的药物，本专利技术还涉及所述药物的制备方法。
技术介绍
冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常常被称为“冠心病”。但是冠心病的范围可能更广泛，还包括炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞。世界卫生组织将冠心病分为5大类：无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心脏病)和猝死5种临床类型。冠心病的危险因素包括可改变的危险因素和不可改变的危险因素。了解并干预危险因素有助于冠心病的防治。可改变的危险因素有：高血压，血脂异常(总胆固醇过高或低密度脂蛋白胆固醇过高、甘油三酯过高、高密度脂蛋白胆固醇过低)、超重/肥胖、高血糖/糖尿病，不良生活方式包括吸烟、不合理膳食(高脂肪、高胆固醇、高热量等)、缺少体力活动、过量饮酒，以及社会心理因素。不可改变的危险因素有：性别、年龄、家族史。此外，与感染有关，如巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺杆菌等。目前，治疗高血压、血脂异常和糖尿病的药物较多，例如，A-II拮抗剂、ACE抑制剂、钙拮抗剂用于治疗高血压，氯贝特类药物、HMG-CoA还原酶抑制剂用于治疗血脂异常，胰岛素、二甲双胍、格列酮等用于治疗糖尿病。这些药物有助于改善导致冠心病的某些危险因素，如可调节血压或降低血液中的脂质或葡萄糖水平，但仍不能有效治疗冠心病。研究表明，卵磷脂-胆固醇乙酰基转移酶(LCAT)在冠心病的发生过程中具有重要影响，其导致胆固醇在高密度脂肪蛋白(HDL)上酯化并产生胆甾醇酯，从而使得胆固醇从巨噬细胞流出，而增加的LCAT活性可促进这一过程(Matsuura,F.,J.Clin.Invest.2006,Vol.116,p.1435-1442)。这最终导致了低密度脂肪蛋白(LDL)浓度的降低以及高密度脂肪蛋白(HDL)的增加，从而可预防和治疗冠心病以及其他心脑血管疾病。因此，存在对开发可有效激活LCAT，从而预防和治疗心脑血管疾病例如冠心病的药物的需求。
技术实现思路
本专利技术提供了一种可有效激活LCAT的药物，其对于心脑血管疾病例如冠心病等具有良好的预防和治疗作用。具体地，本专利技术提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药：其中：R1、R2、R3、R4各自独立为氢、氘、卤素、CN、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基；R5、R6各自独立为氢、氘、卤素、CN、硝基、C1-12烷基或C1-12烷氧基；R7选自氢、氘、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基、-SO2NRaRb、-NRaRb、-C(O)Ra、-NRaC(O)Rb或-C(O)NRaRb；Ra和Rb各自独立地为氢或C1-6烷基。在本专利技术的一个实施方案中，所述C1-12烷基优选为C1-6烷基，进一步优选C1-3烷基。在本专利技术的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4各自独立为氢、甲基、甲氧基、氯、哌啶基或环丙基。在本专利技术的一个实施方案中，R5、R6各自独立为氢或氟。在本专利技术的一个实施方案中，R7为氢、叔丁氧羰基、甲基羰基或乙基。在本专利技术的一个实施方案中，所述化合物选自：SP-1：SP-2：SP-3：SP-4：SP-5：另一方面，本专利技术涉及一种包含至少一种所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物可包含药学上可接受的载体或赋形剂。又一方面，本专利技术涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药在制备药物中的应用，所述药物用于治疗心脑血管疾病，优选地，所述心脑血管疾病包括冠心病等。有益效果试验结果表明，本专利技术化合物具有优异的LCAT激活效应，并且可显著增加HDL水平。由于本专利技术化合物具有优异的LCAT激活效应和增加HDL水平的作用，因此可用作冠心病(包括心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心肌缺血、心血管障碍和血管生成性再狭窄)、动脉硬化、动脉硬化性心脏病、脑血管疾病(包括中风和脑梗塞)、周围性血管疾病(包括糖尿病血管并发症)、血脂障碍、低HDL胆固醇血症、高LDL胆固醇血症或肾病的治疗剂或预防剂中的有效成分，特别地，可用作冠心病治疗剂或预防剂中的有效成分。具体实施方式下文将详细的描述本专利技术。除非另外定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。在本专利技术中，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。在本专利技术中，术语“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)意指包括1～20个碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，优选1～12个碳原子，更优选1～6个碳原子，最优选1～3个碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等等；以及包含下述任意1-4种取代基的上述烷基：氘、卤素(优选F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、任选被取代的氨基(如1～2个C1～C3烷基取代的氨基)、羟基、羟基烷基、酰基、醛基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基杂芳基、芳基烷氧羰基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巯基、卤代烷基、三卤烷基(如三氟甲基)和/或烷硫基。本专利技术中所述的确定了碳数范围的“Cx1-y1”烷基(x1和y1为整数)，如“C1-12烷基”，除碳数范围与本段中“烷基”的碳数定义范围不同外，其余定义均相同。在本专利技术中，术语“环烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)包含饱和的包含1-3个环的环状碳氢基团，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳，优选3-12个碳，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷和环十二烷基、环己烯基；环烷基可被下述任意1-4种取代基取代：氘、卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷氨基、酰氨基、氧、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、腈基、巯基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。在本专利技术中，术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和环烷基的定义。在本专利技术中，术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基。“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。在本专利技术中，术语“炔基”是指含有指定数目碳原本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药：

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药：其中：R1、R2、R3、R4各自独立为氢、氘、卤素、CN、C1-12烷基、卤代C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基或3-12元杂环烷基；R5、R6各自独立为氢、氘、卤素、CN、硝基、C1-12烷基或C1-12烷氧基；R7选自氢、氘、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基、-SO2NRaRb、-NRaRb、-C(O)Ra、-NRaC(O)Rb或-C(O)NRaRb；Ra和Rb各自独立地为氢或C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4各自独立为氢、甲基、甲氧基、氯、哌啶基或环丙基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R5、R6各自独立为氢或氟。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔娟，唐玉立，侯丽媛，杨超，马小升，金涛，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23