一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法技术

技术编号:19383608 阅读:2 留言:0更新日期:2018-11-10 00:09
本发明专利技术涉及一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,它包括:(a)将氰基甲酸乙酯、异丙醚和异丙醇进行混合,在惰性气体保护下降温至‑20℃~‑5℃;(b)将水、碳酸氢钠、冰和甲基叔丁基醚进行搅拌混合,加入所述中间体,保持水温低于0℃且pH为弱碱性以游离所述中间体;(c)将所述化合物2加入乙醇中,在惰性气体保护下用冰浴降温,加入氯化铵进行反应;(d)将所述化合物3溶于二氯甲烷中,在‑10℃~‑5℃的条件下加入全氯甲硫醇。有利于工业化批量生产5‑乙氧基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑羧酸。

Synthesis method of intermediate product of chemical intermediate of thiazole carboxylic acid

The invention relates to a method for synthesizing intermediate products of thiazole carboxylic acid, which comprises: (a) mixing ethyl cyanoformate, isopropyl ether and isopropanol, and lowering the temperature to 20 ~5 C under inert gas protection; (b) mixing water, sodium bicarbonate, ice and methyl tert-butyl ether, and adding the mixture. The intermediate is free by keeping the water temperature below 0 C and pH weak alkaline; (c) adding compound 2 to ethanol, cooling it in an ice bath under the protection of inert gas, and adding ammonium chloride to react; (d) dissolving compound 3 in dichloromethane and adding perchloromethyl mercaptan at 10 ~5 C. . It is good for industrialized batch production of 5 - ethoxy - 1,2,4 - thiazolyl two - azole 3 - carboxylic acid.

【技术实现步骤摘要】
一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法
本专利技术属于精细化工产品领域,涉及一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,具体涉及一种5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸的合成方法。
技术介绍
5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸的CAS号为67472-43-9,它属于精细化工产品;密度为1.471g/cm3,沸点为335.9℃at760mmHg,闪点为156.9℃,折射率为1.573。现有5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸的合成方法路线较为常规和陈旧,导致产品的得率和纯度较差,难以满足生物医药的合成需求;此时必须要发现新的噻唑羧酸类化学中间体中间产物以实现对噻唑羧酸类化学中间体的化学合成,以提高其产率和纯度。
技术实现思路
本专利技术目的是为了克服现有技术的不足而提供一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法。为达到上述目的,本专利技术采用的技术方案是:一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,它包括:(a)将氰基甲酸乙酯、异丙醚和异丙醇进行混合,在惰性气体保护下降温至-20℃~-5℃,在搅拌的条件下通入HCl气体进行反应,静置至室温,抽滤,得白色固体中间体;(b)将水、碳酸氢钠、冰和甲基叔丁基醚进行搅拌混合,加入所述中间体,保持水温低于0℃且pH为弱碱性以游离所述中间体;分离出有机相,干燥后抽滤,滤液减压浓缩得透明油状化合物2;(c)将所述化合物2加入乙醇中,在惰性气体保护下用冰浴降温,加入氯化铵进行反应;减压浓缩除去乙醇,随后加入异丙醚中搅拌,抽滤,得白色化合物3;(d)将所述化合物3溶于二氯甲烷中,在-10℃~-5℃的条件下加入全氯甲硫醇;加完后滴加N,N-二异丙基乙胺进行反应;加水进行萃取,有机相用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析纯化得黄色化合物4即可。优化地,步骤(b)中,所述有机相用甲基叔丁基醚萃取多次,合并后用饱和氯化钠洗涤再干燥。由于上述技术方案运用,本专利技术与现有技术相比具有下列优点:本专利技术噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,通过重新设计合成路线而先后获得中间体、化合物2、化合物3和化合物4等,这样能够实现对5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸中间体进行新路线的化学合成,具有较高的得率和纯度,有利于工业化批量生产5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸。附图说明附图1为本专利技术噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法的路线图;附图2为本专利技术化合物3的核磁谱图;附图3为本专利技术化合物4的核磁谱图。具体实施方式本专利技术噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,如图1所示,它包括:(a)将氰基甲酸乙酯、异丙醚和异丙醇进行混合,在惰性气体保护下降温至-20℃~-5℃,在搅拌的条件下通入HCl气体进行反应,静置至室温,抽滤,得白色固体中间体;(b)将水、碳酸氢钠、冰和甲基叔丁基醚进行搅拌混合,加入所述中间体,保持水温低于0℃且pH为弱碱性以游离所述中间体;分离出有机相,干燥后抽滤,滤液减压浓缩得透明油状化合物2;(c)将所述化合物2加入乙醇中,在惰性气体保护下用冰浴降温,加入氯化铵进行反应;减压浓缩除去乙醇,随后加入异丙醚中搅拌,抽滤,得白色化合物3;(d)将所述化合物3溶于二氯甲烷中,在-10℃~-5℃的条件下加入全氯甲硫醇;加完后滴加N,N-二异丙基乙胺进行反应;加水进行萃取,有机相用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析纯化得黄色化合物4即可。通过重新设计合成路线而先后获得中间体、化合物2、化合物3和化合物4等,这样能够实现对5-乙氧基-1,2,4-噻二唑-3-羧酸进行新路线的化学合成,具有较高的得率和纯度,有利于工业化批量生产。步骤(b)中,所述有机相用甲基叔丁基醚萃取多次,合并后用饱和氯化钠洗涤再干燥;以提高对应产物的产率和纯度。下面将结合对本专利技术优选实施方案进行详细说明:实施例1本实施例提供一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,它包括:(a)向2L三口瓶中加入氰基甲酸乙酯(100g,1.0mol,1.0eq)、异丙醚(800ml)及异丙醇(67g,1.1mmol,1.1eq),在N2保护下降温至-10℃,搅拌下通入HCl气体反应15h,静置至室温,抽滤,得白色固体中间体;(b)向2L反应瓶中加入1L水、250g碳酸氢钠、200g冰、350mL甲基叔丁基醚,搅拌混合后,加入上述的中间体同时保持水温低于0℃、pH为弱碱性(pH值为8~9),游离完成(即将中间体分散在上述的混合物中),分出有机相,100L用甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,饱和氯化钠洗两遍,干燥有机相,抽滤,滤液减压浓缩,得110g透明油状液体化合物2(步骤a和步骤b两步的收率为72%,纯度为99%);(c)向1L三口瓶中加入化合物2(110g,7.26mol,1.0eq)和350mLEtOH,在N2保护下用冰浴降温,加入34g氯化铵,室温反应20h,减压浓缩除去大部分乙醇,反应液加入200mL异丙醚,剧烈搅拌30min,抽滤,得68g白色固体化合物3(收率80%,纯度为99.2%);其核磁谱图如图2所示,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.70(br,2H),7.31(br,2H),4.36(q,J=8.0Hz,2H),1.32(t,J=8.0Hz,3H);ESI-MSm/zcalcd:C4H8N2O2([M+H]+);117.06,found:117.2.;(d)向500mL单口瓶中加入化合物3和140ml二氯乙烷,在-10℃加入全氯甲硫醇(即CCl3SCl,22g,146mmol,1.1equiv),加毕,缓慢(1h滴完)滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,69g,665mmol,5.0eq),滴毕室温反应20h;加100mL水分层萃取,有机相用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析纯化,得核磁如图3所示的11g黄色固体化合物4(收率42%,纯度99.0%)。实施例2本实施例提供一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,它与实施例1中的基本一致,不同的是:步骤(b)中,分出有机相未用甲基叔丁基醚萃取,得104g透明油状液体化合物2(步骤a和步骤b两步的收率为68%,纯度为98.0%)。对比例1本实施例提供一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,它与实施例1中的基本一致,不同的是:未进行步骤(a),这样不能得到化合物4。上述实施例只为说明本专利技术的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本专利技术的内容并据以实施,并不能以此限制本专利技术的保护范围,凡根据本专利技术精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,其特征在于,它包括:(a)将氰基甲酸乙酯 、异丙醚和异丙醇进行混合,在惰性气体保护下降温至‑20℃~‑5℃,在搅拌的条件下通入HCl气体进行反应,静置至室温,抽滤,得白色固体中间体;(b)将水、碳酸氢钠、冰和甲基叔丁基醚进行搅拌混合,加入所述中间体,保持水温低于0℃且pH为弱碱性以游离所述中间体;分离出有机相,干燥后抽滤,滤液减压浓缩得透明油状化合物2;(c)将所述化合物2加入乙醇中,在惰性气体保护下用冰浴降温,加入氯化铵进行反应;减压浓缩除去乙醇,随后加入异丙醚中搅拌,抽滤,得白色化合物3;(d)将所述化合物3溶于二氯甲烷中,在‑10℃~‑5℃的条件下加入全氯甲硫醇;加完后滴加N,N‑二异丙基乙胺进行反应;加水进行萃取,有机相用饱和NaCl洗涤、无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析纯化得黄色化合物4即可。

【技术特征摘要】
1.一种噻唑羧酸类化学中间体中间产物的合成方法,其特征在于,它包括:(a)将氰基甲酸乙酯、异丙醚和异丙醇进行混合,在惰性气体保护下降温至-20℃~-5℃,在搅拌的条件下通入HCl气体进行反应,静置至室温,抽滤,得白色固体中间体;(b)将水、碳酸氢钠、冰和甲基叔丁基醚进行搅拌混合,加入所述中间体,保持水温低于0℃且pH为弱碱性以游离所述中间体;分离出有机相,干燥后抽滤,滤液减压浓缩得透明油状化合物2;(c)将所述化合物2加入乙醇中,在惰性气体保护下用冰...

【专利技术属性】
技术研发人员:张红美
申请(专利权)人:河南福萌商贸有限公司
类型:发明
国别省市:河南,41

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