一种特利加压素的制备方法及其药物组合物技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种特利加压素的制备方法及其药物组合物；该制备方法采用两步不同的制备液相，得到特利加压素；本发明专利技术提供的纯化特利加压素方法操作简单易行，获得的特利加压素纯度可达99.7％以上、收率可达60％以上。本发明专利技术所述组合物制得的冻干粉针剂溶解性好、稳定性好、复溶性好；由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

Preparation method of Teri vasopressin and its pharmaceutical composition

The invention belongs to the field of biomedical technology, in particular to a preparation method of terlipressin and its pharmaceutical composition; the preparation method adopts two different preparation liquid phases to obtain terlipressin; the purification method of terlipressin provided by the invention is simple and feasible, and the purity of terlipressin obtained can reach 99.7%. The yield is above 60%. The lyophilized powder injection prepared by the composition has the advantages of good solubility, good stability and good re-solubility; the lyophilized powder injection prepared by the composition is convenient to use, convenient to store and transport; the preparation method is simple, easy to industrialize production; and the production cost is low.

【技术实现步骤摘要】
一种特利加压素的制备方法及其药物组合物
本专利技术属于生物医药
，具体涉及特利加压素的制备方法及含有特利加压素的药物组合物。
技术介绍
特利加压素(Terlipressin，又称醋酸胸腺素α1)，化学名为N-α-三甘氨酰-8-赖氨酸-加压素，结构式如下，分子式为C52H74N16O15S2，相对分子质量为1227.37，为白色粉末。特利加压素是一种新型的人工合成的长效血管加压素制剂，属于一种前体药物，本身无活性，在体内经氨基肽酶作用，脱去其N末端的3个甘氨酰残基后，缓慢“释放”出有活性的赖氨酸加压素。正是这种“缓慢释放”机制，使其在一次给药后可维持平滑肌收缩长达10小时，而同等剂量的血管加压素，其活性只能维持20-40分钟。另一方面由于酶解速度缓慢，循环中的赖氨酸加压素达不到中毒水平，因此，特利加压素的使用比较安全。特利加压素的药理作用是收缩内脏血管平滑肌，减少内脏血流量(如减少肠系膜、脾、子宫等的血流)，从而减少门静脉血流、降低门静脉压，另一方面其还可降低血浆肾素浓度的作用，从而增加肝肾综合征患者的肾血流量，提高肾功能、增加尿量。特利加压素是目前惟一能够提高食管静脉曲张出血患者生存率的药物，主要用于治疗静脉曲张破裂出血，现临床广泛用于肝肾综合征、肝硬化腹水、感染性休克、烧伤、急性肝功能衰竭、心脏骤停等治疗。与血管加压素相比，它作用持久，不引起危险性并发症，包括促纤维蛋白溶解以及心血管系统方面的严重并发症，而且使用方法简单(可用静脉注射)，更适合于对急危重症患者的抢救与治疗。特利加压素是一种多肽，在酸、碱、光照、氧化、高温条件下均容易降解，且目前制备获得的特利加压素的纯度和收率都较低，不能满足工业化生产的需求，特别是无法大规模纯化特利加压素，制约了特利加压素的应用。因此，提供一种纯化特利加压素的方法具有重要意义。
技术实现思路
为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现一种新的醋酸特利加压素的纯化方法，本专利技术得到的醋酸特利加压素纯度更高。本专利技术的另一个目的在于提供一种醋酸特利加压素药物组合物及其制备方法，该制备方法得到的制剂具有更优秀的产品质量。本专利技术通过下述技术方案实现的：一种特利加压素的制备方法，制备方法包括以下步骤：步骤1、以质量浓度1～5％的醋酸水溶液溶解醋酸特利加压素粗品，过滤收集滤液，然后用水将特利加压素粗品溶液中的醋酸比例稀释到质量浓度0.5％以下；步骤2、以十八烷基硅烷为固定相，步骤1所得特利加压素粗品溶液上样后，以含质量浓度为35～45％甲醇的磷酸盐缓冲液为A相，以质量浓度为80～95％甲醇水溶液为B相，线性梯度洗脱，收集特征峰洗脱液，将洗脱液用滤膜过滤，浓缩至25℃相对密度1.05-1.08；步骤3、以八烷基硅烷键合硅胶为固定相，步骤2所得浓缩液上样后，先用质量浓度为0.5～1.6％的醋酸铵的80％甲醇水溶液冲洗30～45min，然后用质量浓度为0.05～0.1％的醋酸铵的70％乙腈水溶液洗脱，收集特征峰洗脱液，浓缩干燥即得醋酸特利加压素。所述步骤1以质量浓度1～5％的醋酸水溶液溶解特利加压素粗品为每100g特利加压素粗品加入1L质量浓度1～5％的醋酸水溶液。所述步骤2中的磷酸盐缓冲液的pH值为5.0～7.0。4、一种含有特利加压素的药物组合物，包含醋酸特利加压素、赋形剂、醋酸钠、冰醋酸，其特征在所述的赋形剂为聚右旋糖、甘露醇、柠檬酸三钠组成的混合物。所述组合物包含以下重量份的成分：0.8～1重量份醋酸特利加压素、30～50重量份赋形剂、醋酸钠、冰醋酸。所述赋形剂中聚右旋糖为喷雾干燥聚聚右旋糖。所述赋形剂中聚右旋糖：甘露醇：柠檬酸三钠的重量比为(3～5)：1：(0.1～0.3)。所述的组合物的pH值为4.5～6.0。一种含有特利加压素的药物组合物制备冻干粉针的方法，该方法包括以下步骤：1)取赋形剂溶解于2/3处方量的注射用水中，搅匀；2)用冰醋酸及醋酸钠配置醋酸-醋酸钠缓冲液，备用；3)待上述配制液降至室温后，加入醋酸特利加压素，测pH值，用醋酸-醋酸钠缓冲液调节pH至4.5～6.0，加入注射用水至全量，用0.22μm微孔滤膜精滤，冻干，得冻干粉针。本专利技术与现有技术相比具有以下优点和积极效果：1、本专利技术提供的纯化特利加压素方法操作简单易行，获得的特利加压素纯度可达99.7％以上、收率可达60％以上。2、由该组合物制得的冻干粉针剂稳定性良好，复溶性好；由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限制，本领域技术人员根据本专利技术的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。醋酸特利加压素粗品购自深圳市健元医药科技有限公司，经检测其HPLC纯度为92.02％。醋酸-醋酸钠缓冲液配置方法：根据公式pH＝4.75+lg[C(NaAc)/C(HAc)](C(HAc)指醋酸的浓度，C(NaAc)指醋酸钠的浓度)计算醋酸及醋酸钠用量，然后将称取好的醋酸钠和冰醋酸加入1000mL水中溶解、搅拌均匀即可。例如，预配置pH＝5.5的缓冲液，则将其代入，可得C(NaAc)/C(HAc)＝5.6。如C(HAc)＝0.1mol/L，则C(NaAc)＝0.56mol/L称量醋酸钠固体质量为82*0.56＝46克，量取冰醋酸体积为0.1*1000/17.5＝5.7mL。实施例1步骤1：以质量浓度5％的醋酸水溶液10L溶解醋酸特利加压素粗品1000g，过滤收集滤液，然后用水将粗品溶液中的醋酸比例稀释到质量浓度0.45％；步骤2：以十八烷基硅烷为固定相，步骤1所得粗品溶液上样后，以含质量浓度为35％甲醇的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液(pH6.9)为A相，以质量浓度为60％甲醇水溶液为B相，流速为105ml/min，洗脱350min，梯度为40％B→70％B，收集纯度大于95％以上洗脱液，将洗脱液用0.22μm滤膜过滤，浓缩至25℃相对密度1.05-1.08；步骤3：以八烷基硅烷键合硅胶为固定相，步骤2所得溶液上样后，先用质量浓度为1％的醋酸铵的80％甲醇水溶液冲洗45min，然后用质量浓度为0.1％的醋酸铵的70％乙腈水溶液洗脱，收集纯度大于99％以上洗脱液，浓缩干燥，得纯度为99.93％的醋酸特利加压素643.2g，纯化总收率为64.32％。实施例2步骤1：以质量浓度3％的醋酸水溶液1000ml溶解特利加压素峰粗品100g，过滤收集滤液，然后用水将粗品溶液中的醋酸比例稀释到质量浓度0.45％；步骤2：以十八烷基硅烷为固定相，步骤1所得粗品溶液上样后，以含质量浓度为40％甲醇的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液(pH5.5)为A相，以质量浓度为90％甲醇水溶液为B相，流速为90ml/min，洗脱40min，梯度为40％B→70％B，收集纯度大于95％以上洗脱液，将洗脱液用0.22μm滤膜过滤，浓缩至25℃相对密度1.05-1.08；步骤3：以八烷基硅烷键合硅胶为固定相，步骤2所得溶液上样后，先用质量浓度为1.6％的醋酸铵的80％甲醇水溶液冲洗30min，然后用质量浓度为0.05％的醋酸铵的70％乙腈水溶液洗脱，收集纯度大于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特利加压素的制备方法，其特征该制备方法包括以下步骤：步骤1、以质量浓度1～5％的醋酸水溶液溶解醋酸特利加压素粗品，过滤收集滤液，然后用水将特利加压素粗品溶液中的醋酸比例稀释到质量浓度0.5％以下；步骤2、以十八烷基硅烷为固定相，步骤1所得特利加压素粗品溶液上样后，以含质量浓度为35～45％甲醇的磷酸盐缓冲液为A相，以质量浓度为80～95％甲醇水溶液为B相，线性梯度洗脱，收集特征峰洗脱液，将洗脱液用滤膜过滤，浓缩至25℃相对密度1.05‑1.08；步骤3、以八烷基硅烷键合硅胶为固定相，步骤2所得浓缩液上样后，先用质量浓度为0.5～1.6％的醋酸铵的80％甲醇水溶液冲洗30～45min，然后用质量浓度为0.05～0.1％的醋酸铵的70％乙腈水溶液洗脱，收集特征峰洗脱液，浓缩干燥即得醋酸特利加压素。

【技术特征摘要】
1.一种特利加压素的制备方法，其特征该制备方法包括以下步骤：步骤1、以质量浓度1～5％的醋酸水溶液溶解醋酸特利加压素粗品，过滤收集滤液，然后用水将特利加压素粗品溶液中的醋酸比例稀释到质量浓度0.5％以下；步骤2、以十八烷基硅烷为固定相，步骤1所得特利加压素粗品溶液上样后，以含质量浓度为35～45％甲醇的磷酸盐缓冲液为A相，以质量浓度为80～95％甲醇水溶液为B相，线性梯度洗脱，收集特征峰洗脱液，将洗脱液用滤膜过滤，浓缩至25℃相对密度1.05-1.08；步骤3、以八烷基硅烷键合硅胶为固定相，步骤2所得浓缩液上样后，先用质量浓度为0.5～1.6％的醋酸铵的80％甲醇水溶液冲洗30～45min，然后用质量浓度为0.05～0.1％的醋酸铵的70％乙腈水溶液洗脱，收集特征峰洗脱液，浓缩干燥即得醋酸特利加压素。2.根据权利要求1所述的一种特利加压素的制备方法，其特征在于，所述步骤1以质量浓度1～5％的醋酸水溶液溶解特利加压素粗品为每100g特利加压素粗品加入1L质量浓度1～5％的醋酸水溶液。3.根据权利要求1所述的一种特利加压素的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的磷酸盐缓冲液的pH值为...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋雪萍，
申请(专利权)人：宋雪萍，
类型：发明
国别省市：北京,11