抑制胆碱向三甲胺(TMA)的转化的方法技术

本发明专利技术提供抑制个体中胆碱向三甲胺(TMA)的转化并降低TMAO的一种或多种方法，其包括向所述个体施用包含如式(I)中所示的化合物的一种或多种组合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制胆碱向三甲胺(TMA)的转化的方法
本专利技术一般涉及抑制三甲胺产生的材料和方法。
技术介绍
三甲胺(TMA)及其衍生物三甲胺-N-氧化物(TMAO)是与诸如肾病、糖尿病、三甲基胺尿症和心血管疾病(CVD)的病症有关的代谢物。CVD是一个通用术语，其涵盖影响心脏和血管的一系列病况，包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化血栓性疾病、主动脉-髂骨疾病和外周血管疾病。CVD通常与涉及狭窄、堵塞、动脉瘤或一个或多个血管解剖或血栓形成(血块形成)的病况相关。与CVD相关的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、心绞痛、急性冠脉综合征、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、主动脉瘤、心房颤动或扑动、室性心律失常、心脏传导异常、需要血运重建和死亡。血运重建可以包括但不限于血管成形术、支架置入术、冠状动脉旁路移植术、维修或置换血管分流器或通路如动静脉瘘。与动脉粥样硬化血栓性疾病相关的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、肺栓塞、深静脉血栓形成。根据世界卫生组织，CVD是全球死亡的主要原因，其中超过75％的死亡在低收入和中等收入国家发生。世界卫生组织简报第317号，2015年1月更新。世界卫生组织预测，到2030年，糖尿病将成为第七大死因。世界卫生组织简报第312号，2015年1月更新。包括CVD和糖尿病的与TMA和TMAO相关的病况的预防和管理是一个重大的公共卫生问题。
技术实现思路
本公开至少部分地基于以下发现：式(I)、式(II)和式(III)的化合物通过肠道微生物群抑制胆碱代谢，引起三甲胺(TMA)和三甲胺N-氧化物(TMAO)的形成降低。本公开提供用于例如在体外和体内抑制胆碱向TMA的转化以改善或维持心血管、脑血管和外周血管健康并改善或预防与TMA和TMAO相关的病况的组合物和方法。一方面，本专利技术提供通过细菌抑制胆碱向三甲胺(TMA)的转化的一种或多种方法，该方法包括使所述细菌与如式(I)中所示的一种或多种化合物接触：其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n’选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中，当R2为苯基时，R2被独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤基或芳基的0、1或2个基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，这一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。另一方面，本专利技术提供通过细菌来抑制胆碱向三甲胺(TMA)的转化的一种或多种方法，该方法包括使所述细菌与如式(II)中所示的如式(I)中所示的一种或多种化合物接触，其中n’和R2如对于式(I)所定义。另一方面，本专利技术提供通过细菌来抑制胆碱向三甲胺(TMA)的转化的一种或多种方法，该方法包括使所述细菌与如式(III)中所示的如式(I)中所示的一种或多种化合物接触：其中R3选自氢、烷基或芳基；且R4为芳基；其中，当R4为苯基时，R4被独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤基或芳基的0、1或2个基团取代；条件是当R4被杂烷基或杂环烷基取代时，一个或多个杂原子不是S。一方面，本专利技术提供抑制个体中胆碱向三甲胺(TMA)的转化的一种或多种方法。所述方法包括向所述个体施用如式(I)中所示的一种或多种化合物：其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n’选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中，当R2为苯基时，R2被独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤基或芳基的0、1或2个基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。所述化合物以有效抑制个体中由胆碱形成三甲胺(TMA)的量施用。一方面，本专利技术提供改善与个体中胆碱向三甲胺(TMA)的转化相关的病况的一种或多种方法，该方法包括向所述个体施用如式(I)中所示的一种或多种化合物：其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n’选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中，当R2为苯基时，R2被独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤基或芳基的0、1或2个基团取代；条件是当R2为杂烷基或杂环烷基时，一个或多个杂原子不是S；并且条件是当n'为2时，R2不是未取代的苯基。所述化合物以有效治疗或预防个体中与胆碱有关的三甲胺(TMA)相关的疾病或病况的量施用。本专利技术还提供改善或维持心血管健康的一种或多种方法。一种方法包括向个体施用包含以改善或维持心血管健康的量的如本文所述的如式(I)、式(II)或式(III)中所示的化合物的一种或多种组合物。本专利技术还提供改善个体中与胆碱向三甲胺(TMA)的转化相关的病况的一种或多种方法。一种方法包括向所述个体施用一种或多种组合物，该组合物包含以有效改善所述病况的量的如本文所述的如式(I)、式(II)或式(III)中所示的化合物。在一些实施方案中，所述病况是三甲基胺尿症、肾病、糖尿病或心血管疾病，例如心绞痛、心律不齐、动脉粥样硬化、心肌病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病(CAD)、颈动脉疾病、心内膜炎、冠状动脉血栓形成、心肌梗塞(MI)、高血压/高血压症、高胆固醇血症/高脂血症、外周动脉疾病(PAD)或中风。本专利技术还提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物在体内或体外抑制胆碱向TMA的转化，以改善或维持心血管健康以及改善与胆碱向TMA的转化相关的病况的用途。还提供式(I)、式(II)或式(III)的化合物，其用于在体内或体外抑制胆碱向TMA的转化，以改善或维持心血管健康以及改善与胆碱向TMA的转化相关的病况。上述总结并非旨在限定本专利技术的每个方面，而且在其它部分描述了其它的方面，诸如具体实施方式。此外，本专利技术包括(作为附加方面)以任何方式在范围上比由上文示出的特定段落所定义的变体更为狭义的本专利技术的全部实施方案。例如，本专利技术的某些方面被描述为属，并且应当了解属的各个成员各自是本专利技术的一个方面。另外，应当将以属来描述或者选择属的成员的方面理解为涵盖所述属的两个或更多个成员的组合。对于以“一个”或“一种”来描述或进行权利要求的本专利技术的方面，应当了解这些术语意味着“一个(种)或多个(种)”，除非上下文明确要求更受限制的含义。术语“或者”应该理解为涵盖了另选的或共同的条目，除非上下文明确另有要求。如果本专利技术的方面被描述成“包含”特征，则实施方案还考虑了“由…所述特征组成”或者“基本上由…所述特征组成”。具体实施方式由驻留在哺乳动物肠道中的细菌合成的三甲胺(TMA)在肝脏中被氧化为三甲胺氧化物(TMAO)。TMA的示例性前体包括胆碱、甜菜碱、磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱、TMAO、鞘磷脂和卵磷脂，其中的许多来自饮食来源，例如全蛋和牛肝。不希望受特定机制或生物化学途径所束缚，通过甘氨酰基酶：胆碱三甲胺裂解酶(CutC)促进胆碱向TMA的厌氧转化。Craciun等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(201本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通过细菌来抑制胆碱向三甲胺(TMA)的转化的方法，所述方法包括：使所述细菌与如式(I)中所示的化合物接触：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.01 US 62/261,645;2015.12.01 US 62/261,662;1.一种通过细菌来抑制胆碱向三甲胺(TMA)的转化的方法，所述方法包括：使所述细菌与如式(I)中所示的化合物接触：其中R1选自氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈、异腈或巯基；n’选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R2选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或取代的羰基；其中当R2为苯基时，R2被独立地选自烷基、支链烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤基或芳基的0、1或2个基团取代；其中当R2为杂烷基或杂环烷基时，一个或多个杂原子不是S；其中当n'为2时，R2不是未取代的苯基；以及包括其任何可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为异硫氰酸酯，优选地其中所述化合物为异硫氰酸仲丁酯或异硫氰酸乙酯。3.根据权利要求2所述的方法，其中n'为0，优选地其中所述化合物选自异硫氰酸苯甲酰酯、异硫氰酸4-溴苯酯、异硫氰酸4-(甲硫基)苯酯、异硫氰酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·L·哈泽恩，J·C·加西亚加西亚，G·F·吉尔博瑞克，J·A·沃斯，D·T·斯坦顿，T·A·英格林，M·雷利，A·J·德伊世，J·M·里德，D·B·库蒂，
申请(专利权)人：宝洁公司，克里夫兰临床基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US