一类芳香酰胺化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及通式I所示的芳香酰胺化合物及其制备方法、含有所述通式I所示的化合物的药物组合物和药物制剂以及所述通式I所示的化合物在制备治疗与雄激素相关疾病的药物方面的应用，通式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Q和n的定义与说明书中的相同。所述通式I所示的化合物能够与雄激素受体结合，具有抵抗雄激素并且降解雄激素受体活性。所述化合物能够单独或作为组合物用于治疗各种与雄激素相关的疾病，如前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌等，还能用于粉刺、多毛、脱发等疾病的治疗。

A class of aromatic amide compounds and their preparation methods and uses

The present invention relates to an aromatic amide compound shown in general formula I and its preparation method, a pharmaceutical composition and a pharmaceutical preparation containing the compound shown in general formula I, and the application of the compound shown in general formula I in the preparation of drugs for the treatment of androgen-related diseases, in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Q and N are used. The definition is the same as in the instruction manual. The compound shown in General Formula I can bind to androgen receptors, have resistance to androgen and degrade androgen receptor activity. The compound can be used alone or as a composition for the treatment of various androgen-related diseases, such as prostate cancer, prostatic hyperplasia, breast cancer, bladder cancer, etc., and for the treatment of acne, hirsutism, alopecia and other diseases.

【技术实现步骤摘要】
一类芳香酰胺化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一类芳香酰胺化合物及其制备方法以及其作为药物的应用,所述化合物具有抵抗雄激素并且降解雄激素受体的作用,可用于前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、粉刺、多毛、脱发等与雄激素相关的疾病治疗。
技术介绍
雄激素受体属于核受体家族，是由配体诱导的核转录因子的受体。雄激素受体是一种重要的细胞调节蛋白，它通过内源性雄激素在一系列的生理过程中起着重要的作用，包括男性第二性征发育和维护，包括肌肉和骨骼的质量，男性毛发，前列腺的生长，精子发育等。内源性甾体雄激素被称为男性性激素，包括睾酮和二氢睾酮（DHT）。睾酮是在男性血清中发现的主要的甾体雄激素，它主要由睾丸分泌的。在许多外周组织，如前列腺和皮肤，睾酮可被5α-还原酶转化为活性更强的雄激素二氢睾酮（DHT）。许多疾病和雄激素水平有关。男性随着年龄的增长，体内雄激素水平会逐渐下降，伴随着肌肉减少、骨质疏松、性功能下降等。相反，体内雄激素水平过高也会引起一些疾病，如前列腺癌、前列腺增生、粉刺、多毛、脱发等与雄激素相关的疾病。前列腺癌是激素依赖性的，因此前列腺癌的内分泌治疗是最久使用、最成熟，也是最有效的手段。早在1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势，如手术切掉双侧睾丸以消除睾酮来源，和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。但是临床研究表明，单纯切掉睾丸可以降低血液中雄激素的含量，但并不能大幅度的降低前列腺组织中雄激素的含量，因为前列腺组织中存在利用肾上腺分泌的甾体为原料合成雄激素的酶系统，并可转化雄激素睾酮为活性更强的雄激素二氢睾酮。因此，即使采取了去势疗法，对于前列腺癌，抗雄激素药物治疗也是必须的。应用抗雄激素药物(雄激素拮抗剂)竞争性阻断雄激素与前列腺细胞上雄激素受体的结合,是目前治疗前列腺癌的标准治疗方法。常用非甾体雄激素受体拮抗剂有氟他胺（Flutamide）、比卡鲁胺（Bicalutumide）和恩杂鲁胺（Enzalutamide，商品名：Xtandi）。氟他胺（Flutamide）是第一代非甾体雄激素受体拮抗剂（Endocrinology1972，91,427–437；BiochemicalSocietyTransactions1979，7,565–569；JournalofSteroidBiochemistry1975，6,815–819），其代谢产物2一羟基氟他胺是其主要活性形式，能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素与雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用。因服用量较大，长期服用会造成男子乳房发育，伴有肿瘤和压痛，并有恶心、呕吐、腹泻、偶尔出现皮肤反应，变性红血蛋白性贫血，白细胞及血小板减少。另外，氟他胺在治疗中易产生抗雄激素撤除综合症，少数病人有肝毒性等问题。比卡鲁胺（Bicalutumide）是第二代非甾体雄激素受体拮抗剂（TheJournalofEndocrinology1987，113,R7–R9；UrologicClinicsofNorthAmerica1991，18,99–110）。此药物是一个消旋异构体，其活性成分为左旋异构体。比卡鲁胺除具有抗雄激素作用外，疗效高于氟他胺，而副作用减少了70%。与氟他胺类似，能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素与雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用。其缺点是，经过一定中位期(一般18～24个月)后,几乎所有患者最终都会发展为激素抵抗性前列腺癌。另外，比卡鲁胺在治疗中也产生抗雄激素撤除综合症等问题。恩杂鲁胺（Enzalutamide，商品名：Xtandi），是第三代非甾体雄激素受体拮抗剂（ArchivesofPharmacalResearch2015，38(11):2076–82），美国FDA于2012年批准该药上市。是更强的雄激素受体拮抗，为内分泌治疗增添了新的药物。缺点是价格昂贵，并且也会发展为激素抵抗性前列腺癌。另外，恩杂鲁胺在治疗中发现能引起患者抽搐的副作用,因此其应用受到一定限制。因此，开发比现有药物更安全有效的新型抗雄激素药物在治疗与雄激素相关疾病的研究中具有重要的价值和地位。
技术实现思路
本专利技术的目的在于发现一种新型的安全有效的抗雄激素药物。本专利技术人为了实现上述目的进行了深入地研究，结果发现：具有特定结构的芳香酰胺类化合物具有抵抗雄激素活性并具有可降解雄激素受体作用、与现有药物相比更为安全有效，由此完成了本专利技术。即，本专利技术提供以下通式I所示的芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐（以下亦称为本专利技术化合物），其是比现有药物更安全有效的新的具有抵抗雄激素活性且具有可降解雄激素受体作用的一类化合物，可用于治疗与雄激素相关的疾病，如前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、粉刺、多毛、脱发等。其中R1和R2各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、硝基、卤素或氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基任选地被1个以上的卤素原子取代；R3和R4各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-NH-C(=O)-或芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和芳基任选地被选自C1-6烷基、卤素、氰基、硝基中的1个以上的取代基取代；X为碳原子或氮原子；和Y和Q各自独立地为碳原子、氮原子、氧原子，或硫原子；n为2或3。在本专利技术的较佳实施方案中，R1和R2各自独立地为氢原子、任选地被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、氰基、硝基、卤素或氨基，更优选R1和R2各自独立地为氢原子、氰基、硝基、卤素或被1～3个卤素原子取代的C1-4烷基，其中所述被1～3个卤素原子取代的C1-4烷基优选是被1～3个氟原子取代的C1-4烷基，更优选是被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选是三氟甲基。在本专利技术的较佳实施方案中，R3和R4各自独立地为氢原子、羟基、或C1-6烷基，更优选R3和R4各自独立地为氢原子、羟基、或C1-4烷基，特别优选R3和R4各自独立地为羟基或甲基。在本专利技术的较佳实施方案中，R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、任选地被1个以上的卤素原子取代的C1-6烷基、氰基、硝基、C1-4烷基羰基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C(=O)-或芳基；优选R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、被1～3个卤素原子取代的C1-4烷基、氰基、硝基、C1-4烷基羰基、1-羟基乙基、N-甲基氨基甲酰基或芳基。其中所述被1～3个卤素原子取代的C1-4烷基优选是被1～3个氟原子取代的C1-4烷基，更优选是被1～3个氟原子取代的甲基，特别优选是三氟甲基，所述C1-4烷基羰基优选是乙酰基。在本专利技术的较佳实施方案中，Y和Q各自独立地为碳原子、或氮原子；优选Y和Q均为碳原子或氮原子。在本专利技术的较佳实施方案中，本专利技术的芳香酰胺化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述通式I所示的芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.下述通式I所示的芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐：其中R1和R2各自独立地为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、氰基、硝基、卤素或氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基任选地被1个以上的卤素原子取代；R3和R4各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6环烷基；R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷基羰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基-NH-C(=O)-或芳基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和芳基任选地被选自C1-6烷基、卤素、氰基、硝基中的1个以上的取代基取代；X为碳原子或氮原子；和Y和Q各自独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；n为2或3。2.根据权利要求1所述的芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为氢原子、氰基、硝基、卤素或者任选被1～3个卤素原子取代的C1-4烷基。3.根据权利要求1或2所述的芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4各自独立地为氢原子、羟基、或C1-4烷基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自独立地为氢原子、卤素、任选被1～3个卤素原子取代的C1-4烷基、氰基、硝基、C1-4烷基羰基、1-羟基乙基、N-甲基氨基甲酰基或芳基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述芳香酰胺化合物具有以下通式II所示的结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X的定义分别与权利要求1-4中任一项中的定义相同。6.根据权利要求1-4中任一项所述的芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述芳香...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨国宏，何君泽，段美娟，
申请(专利权)人：杨国宏，何君泽，段美娟，
类型：发明
国别省市：辽宁,21